Estimativa de herdabilidade
A herdabilidade pode ser amplamente definida como a proporção da variabilidade fenotípica que é atribuível a fatores genéticos; estimativas mais altas sugerem que a variabilidade genética tem uma grande influência na variabilidade de uma determinada característica na população. A análise de herdabilidade tem sido usada por décadas para estimar se um determinado fenótipo é influenciado por fatores genéticos e quão forte essa influência é em relação aos fatores de risco não genéticos. Existem inúmeras técnicas para estimar a herdabilidade; estes variam desde o uso de informações de fenótipo de gêmeos16 ou dados de linhagem familiar17,18 até técnicas estatísticas desenvolvidas mais recentemente para estimar a herdabilidade com base em dados genotipados de todo o genoma em indivíduos não relacionados.19
Estimar a herdabilidade de uma determinada característica com o uso de dados de gêmeos ou familiares não requer medição específica de variantes genéticas. Em vez disso, esses métodos tiram vantagem da variação genética compartilhada conhecida entre indivíduos relacionados. O princípio geral por trás da análise de herdabilidade é que as pessoas que são mais geneticamente relacionadas umas às outras devem ser mais semelhantes entre si no fenótipo de interesse. Para características binárias como distúrbios do sono, pode-se medir o risco de recorrência para parentes. Ou seja, uma vez que um membro da família foi diagnosticado com um transtorno, qual é o risco dos familiares de apresentarem o mesmo transtorno? Este risco de recorrência nas famílias pode ser comparado com o risco de doença na população em geral para dar uma estimativa da herdabilidade. Para características hereditárias, a taxa relativa de risco de recorrência deve diminuir à medida que as relações familiares examinadas se tornam menos semelhantes geneticamente; por exemplo, o risco de recorrência em irmãos de indivíduos afetados deve ser maior do que para primos de primeiro grau dos afetados.
Os resultados de estudos familiares são complicados pelo fato de que os membros da família costumam compartilhar um ambiente semelhante. Pode ser difícil analisar se o maior risco em certas famílias em comparação com a população em geral é devido a fatores de risco genéticos compartilhados, fatores de risco ambientais compartilhados ou uma combinação dos dois. Os estudos de gêmeos ajudam a separar a variância genética compartilhada de outras fontes de variância porque se supõe que os pares de gêmeos compartilham muitos fatores ambientais comuns – nascem ao mesmo tempo, compartilham o mesmo ambiente intrauterino e freqüentemente frequentam a mesma escola. Com essa fonte de variação controlada, as semelhanças e diferenças entre os gêmeos podem ser separadas em fontes genéticas e ambientais. As estimativas de herdabilidade são derivadas de comparações entre pares de gêmeos monozigóticos e dizigóticos. O aumento da similaridade no fenótipo entre pares monozigóticos (que são geneticamente idênticos) em comparação com pares de gêmeos dizigóticos (que compartilham metade de suas variantes genéticas entre si) fornece evidências de herdabilidade. Conforme apresentado em uma publicação recente que estabelece a herdabilidade do acúmulo de déficit de desempenho durante a privação de sono, 20 existem vários métodos complementares que podem ser usados para avaliar a herdabilidade em amostras de gêmeos. Descrevemos brevemente esses métodos.
Conforme discutido com relação aos déficits de desempenho durante a privação de sono, 20 três métodos para estimar a herdabilidade em gêmeos são (1) estimativa de herdabilidade clássica, (2) abordagem de análise de variância (ANOVA) e (3) estimativa baseada na probabilidade de componentes de variância. Cada um desses métodos pode ser útil na comparação da herdabilidade com a literatura existente, bem como na avaliação de diferentes suposições. A herdabilidade clássica é derivada usando as diferenças nas estatísticas do coeficiente de correlação intraclasse (ICC) entre pares de gêmeos monozigóticos (ICCMZ) e dizigóticos (ICCDZ ).21 Usando esses valores, a herdabilidade (denotado h2) é estimada como h2 = 2 • (ICCMZ – ICCDZ ) Além de estimar a herdabilidade, a abordagem clássica também pode fornecer uma estimativa da variância ambiental comum compartilhada, que é estimada em 2 • ICCDZ – ICCMZ. Em seguida, a abordagem ANOVA usa combinações de estimativas quadradas médias monozigóticas e dizigóticas dentro de gêmeos e entre pares de gêmeos em combinação com suposições específicas sobre a variabilidade (por exemplo, que a variabilidade total é igual em gêmeos monozigóticos e dizigóticos) .22,23 Finalmente , a abordagem de componentes de variância de máxima verossimilhança usa matrizes de covariância específicas do modelo23-25 e, mais importante, permite o exame de padrões específicos de transmissão genética e cálculos de erros padrão e valores P associados às estimativas de herdabilidade. Esses modelos de transmissão genética incluem componentes relacionados a efeitos genéticos aditivos (A), efeitos genéticos dominantes (D), efeitos ambientais comuns (C) e efeitos individuais únicos (E) .25 Por exemplo, o modelo ACE assume efeitos genéticos aditivos, ambientes compartilhados e componentes individuais únicos de variabilidade.Por comparação de diferentes modelos, questões específicas sobre o modo de herança genética podem ser avaliadas. No geral, vemos que cada método de estimativa de herdabilidade tem vantagens exclusivas. Enquanto o método clássico fornece uma abordagem mais simplista para o cálculo, a vantagem do modelo ANOVA é a capacidade de avaliar suposições específicas sobre a validade do modelo gêmeo. Embora seja potencialmente mais complexa, a abordagem de componentes de variância de máxima verossimilhança pode fornecer informações sobre modelos de transmissão genética específicos.
Conforme discutido mais adiante neste capítulo, as técnicas estabelecidas mais recentemente permitem estimar a herdabilidade em indivíduos não relacionados ao examinar simultaneamente a associação entre uma determinada característica e todos os polimorfismos genéticos genotipados.19,26-28 Essas técnicas foram recentemente usadas e estendidas para capturar com mais precisão a quantidade de variabilidade que podemos esperar explicar por meio de análises de associação de todo o genoma.
Estabelecer que um dado traço é hereditário implica fortemente que fatores genéticos subjacentes desempenham um papel na determinação do fenótipo. Muitos distúrbios relacionados ao sono e fenótipos intermediários demonstraram ser hereditários nas últimas décadas, incluindo duração do sono, cronótipo 29-31, resposta 32-35 à perda de sono, síndrome das 20 pernas inquietas (RLS), insônia 36-38, 29,39-41 parassonia, 42 apneia obstrutiva do sono (AOS) 43-49 e características intermediárias fundamentais para AOS (como estruturas craniofaciais, 50 volumes de tecido mole das vias aéreas superiores 51 e respostas ventilatórias à hipóxia e hipercapnia52). Entre as características comportamentais, uma das mais herdáveis são as características espectrais do eletroencefalograma (EEG) durante o sono.53
A herdabilidade é apenas uma estimativa para a população específica incluída em um estudo. Não existe uma verdadeira herdabilidade para um determinado distúrbio ou característica. Em vez disso, a herdabilidade pode variar ao longo do tempo à medida que os ambientes mudam, e pode ser diferente em grupos étnicos específicos ou em grupos de idade específicos (ver Visscher et al19 para uma revisão dos conceitos de herdabilidade). Por exemplo, a herdabilidade da duração do sono em adolescentes é provavelmente diferente daquela em adultos mais velhos. A importância relativa dos genes e do ambiente na variação populacional pode variar ao longo da vida. Portanto, as estimativas de herdabilidade podem variar substancialmente entre os estudos.
Apesar de observar estimativas de herdabilidade de mais de 50% para algumas dessas características, as variantes genéticas descobertas até o momento explicam normalmente na ordem de menos de 5% de a variabilidade geral conhecida em qualquer fenótipo. Encontrar as causas dessa “herdabilidade ausente” é uma área de pesquisa em andamento, e métodos para determinar a herdabilidade de um determinado fenótipo continuam a se desenvolver (para revisões, ver 1,2,54-56). As explicações para herdabilidade ausente são numerosas, incluindo um grande número de variantes comuns com pequenos efeitos, múltiplas variantes raras com grandes efeitos, marcação insuficiente de variantes causais nas plataformas de genotipagem atuais, efeitos interativos gene-gene e gene-ambiente e outros tipos de variações genéticas (como variantes de número de cópias e epigenética modificação). Em última análise, explicar a herdabilidade ausente provavelmente exigirá tamanhos de amostra muito grandes e técnicas analíticas rigorosas e inovadoras.
