Przez kilka lat Reynolds pojawił się w serii nijakich filmów – zarówno krytycznych, jak i komercyjnych. Zagrał łowcę wampirów w Blade: Trinity (2004) u boku Wesleya Snipesa i Jessiki Biel oraz zagrał w remake’u The Amityville Horror z 2005 roku. Choć jego filmy być może nie zachwycały widzów, Reynolds cieszył się jednak dużą popularnością. Pojawił się w numerze „Sexiest People” magazynu People w 2007 roku, otrzymując tytuł „Sexiest Renaissance Man” z publikacji.

„X-Men Origins: Wolverine”

W 2009 roku kariera filmowa Reynoldsa nabrała rozpędu. Zagrał najemnika Deadpoola w kasowym hicie X-Men Origins: Wolverine z Hugh Jackmanem w roli głównej. Współpracując z Sandrą Bullock, Reynolds pokazał swoje talenty komediowe w Propozycji. W dalszym ciągu rozwijał się zawodowo, poszerzając swoją ofertę niezależnym dramatem Buried w 2010 roku. W filmie Reynolds zagrał Amerykanina pracującego w Iraku, który zostaje porwany i pochowany żywcem.

„The Green Lantern”

Reynolds triumfalnie powrócił na duży ekran w 2011 roku. Wcielając się w bohatera komiksu, zagrał w The Green Lantern z Blake Lively. Następnie Reynolds popisał się swoimi talentami komediowymi w The Change-Up z Jasonem Batemanem i przyjął dramatyczną rolę jako agent w Safe House (2012), z udziałem Denzela Washingtona.

Nie wolno mu zwalniać, użyczył także głosu w filmach animowanych The Croods i Turbo, które ukazały się w 2013 roku i pojawił się w niezależnych filmach, takich jak The Voices (2014), The Captive (2014) i Mississippi Grind (2015). Wcielił się w drugoplanową rolę w filmie biograficznym Kobieta w złocie (2015) i zagrał w thrillerze Self / Less.

Franczyza „Deadpool”

Rok 2016 okazał się jeszcze lepszy dla Reynoldsa, kiedy jego dzieło miłości, Deadpool, w końcu powstało po 16 latach rozwoju. Niecodzienny film o superbohaterach stał się najbardziej dochodowym filmem wszechczasów z oceną R i zaowocował nominacją do Złotego Globu dla swojej gwiazdy. Deadpool 2 odniósł podobny sukces po wejściu do kin w maju 2018 roku, zarabiając prawie 800 milionów dolarów w kasie na całym świecie.

„Detective Pikachu” i „Underground 6”

Następnie Reynolds wziął swój komediowy talenty do gry na żywo / animowanego Pokémon Detective Pikachu (2019), jako głos tytułowej, rozmytej żółtej postaci. Później w tym samym roku zagrał rolę w Underground 6 Netflixa, jako lider grupy nieuczciwych agentów, zdeterminowanych, by pokonać najniebezpieczniejszych złoczyńców świata.