Data publikacji: czerwiec 2016 r.
Rak prostaty jest najczęstszym nowotworem złośliwym wśród mężczyzn w Stanach Zjednoczonych, z szacowaną roczną zachorowalnością 180 890, licząc w przypadku jednego na pięć nowych przypadków raka u mężczyzn.1 Rak prostaty jest drugą co do częstości przyczyną zgonów z powodu raka u mężczyzn w Stanach Zjednoczonych. Przewiduje się, że w 2016 r. w tym kraju zginie 26120 mężczyzn.1 W przypadku mężczyzn z opornym na kastrację rakiem prostaty (CRPC ), mediana przeżycia waha się od 9 do 34 miesięcy, w zależności od wielu czynników, w tym między innymi obecności przerzutów, lokalizacji i objętości przerzutów, obecności chorób współistniejących, stopnia rozpoznanej i badanej symptomatologii itp. .2
Podczas gdy przerzuty mogą być szeroko rozpowszechnione w zaawansowanym raku gruczołu krokowego, 3 choroba dotyczy głównie przedziału kostnego. Rzeczywiście, rak prostaty ma powinowactwo do przerzutów do kości, co zapewnia matrycę bogatą w czynniki stymulujące wzrost komórek nowotworowych i sprzyjającą błędnemu cyklowi przerzutów i patologii kości.4 We wczesnych stadiach zaawansowanego raka prostaty oddziela się komórki złośliwe z guza pierwotnego migrują lokalnie, atakują naczynia krwionośne lub limfatyczne i mogą rozprzestrzeniać się po całym organizmie.4-6 Po wejściu do krwiobiegu komórki przerzutowe (tj. „nasiona”) mają zmniejszoną przeżywalność poza guzem pierwotnym (tj. „ojczyzna”) ze względu na obronę układu odpornościowego i dlatego wymagają odpowiedniej „gleby” do implantacji5. W konsekwencji „nasiona” mogą preferencyjnie migrować do kości (tj. do „kraju macierzystego”, jak pokazano na rysunku 1) .4-6
Około 90% mężczyzn z zaawansowanym rakiem prostaty rozwinie przerzuty do kości, u 8 i około 50% mężczyzn, u których nastąpi konwersja ze stanu wrażliwości na androgeny do CRPC bez przerzutów (M0), w ciągu dwóch lat wystąpią przerzuty do kości.preferencyjnie powstają w kościach kręgosłupa, miednicy i żebrach, gdzie szpik czerwony jest najliczniejszy, 5,6, a także w czaszce i kościach długich kończyn. 5,6,8
Zmienne drogi migracji kości Przerzuty
Większość mężczyzn z klinicznie zlokalizowanym rakiem gruczołu krokowego, u których wystąpią przerzuty do kości, będzie miało tak wiele lat po usunięciu guza pierwotnego, co sugeruje opóźnienie czasu między początkową terapią interwencyjną a początkowymi wskazaniami nawrotu biochemicznego / nawrotu PSA, a zatem co sugeruje mikroprzerzuty.3 Uważa się, że przerzutowe komórki raka prostaty pozostają uśpione w szpiku kostnym przez kilka lat, zanim przekształcają się w fenotyp proliferacyjny, który napędza progresję przerzutów.3 Sekwencjonowanie całego genomu naświetliło ewolucję genomu CRPC, od początkowej potencjał przerzutów do rozwoju oporności na kastrację.10 Wyniki badań genomicznych potwierdzają teorię przejścia od uśpienia do prol iferacja, w wyniku której komórki nowotworowe mające wspólne dziedzictwo podróżują z jednego miejsca do drugiego, zachowując swój ślad genetyczny.10 W tych badaniach wykazano, że monoklonalne i poliklonalne przerzutowe komórki nowotworowe preferencyjnie i często migrują między odległymi miejscami, a nie jako oddzielne fale z guz pierwotny (ryc. 2) .10 Obserwacje te potwierdzają hipotezę „nasiona i gleba”, która utrzymuje, że potencjał przerzutów nie zawsze jest zmienną wyłącznie dla guza pierwotnego, ale może być nabyty jako zdarzenie opóźnione lub występować w odległych miejscach przerzutów .10
Przerzuty do kości są związane z wyższą śmiertelnością
Przerzuty do kości wskazują na złe rokowanie u mężczyzn z rakiem prostaty i korelują ze znaczną śmiertelnością. W duńskim badaniu kohortowym obejmującym 23 087 pacjentów z rakiem prostaty, spośród 22 404 mężczyzn bez przerzutów do kości w momencie rozpoznania, 56% żyło po pięciu latach (95% przedział ufności: 54,9-56,7), w porównaniu z 3% z 2578 mężczyzn, którzy zdiagnozowano przerzuty do kości (95% CI: 2,2-3,4) .11 Miejsce przerzutów może mieć poważne implikacje prognostyczne. W analizie 3857 mężczyzn z bazy danych SEER, u których w latach 1991-2009 wystąpił przerzutowy rak gruczołu krokowego, progresja od kości do wielu miejsc przerzutów wiązała się ze wzrostem śmiertelności (ryc. 3) .12 W tej analizie miejsce przerzutów po dostosowaniu dla czynników zakłócających, wyłonił się jako niezależny czynnik prognostyczny.12 Warto zauważyć, że u pacjentów z samymi przerzutami do kości prawdopodobieństwo zgonu było 1,5-krotnie wyższe w porównaniu z mężczyznami z zajęciem samych węzłów chłonnych (p = 0,02) .12 Ponadto mężczyźni z przerzuty miały 1,3-krotnie większe prawdopodobieństwo zgonu w porównaniu z mężczyznami, którzy mieli tylko przerzuty do kości.12 (patrz Rysunek 3)
Wpływ przerzutów do kości na jakość życia
Pomijając kwestię śmiertelności, przerzuty do kości mogą również znacząco wpływać na jakość życie jako konsekwencja związanych z nimi skutków.Podczas gdy zmęczenie jest najbardziej stresującym objawem wymienianym przez mężczyzn z mCRPC, 14 pacjentów z przerzutami do kości może również odczuwać ból i aktywność ograniczającą tryb życia, dyskomfort, 15,16 osłabienie kończyn, 15 zaburzenia neurologiczne, 17 duszność, 15 upośledzoną ruchomość, 15 utratę pęcherza i jelit, 15 lekkich zaburzeń czucia lub drętwienia, 15 utrata apetytu, 18 zaburzeń snu.16 Warto zauważyć, że badanie przeprowadzone na zlecenie Bayer HealthCare w USA w 2015 r. sugeruje, że prawie siedmiu na 10 (68%) mężczyzn z zaawansowanym rakiem prostaty ignorują lub nie zgłaszają swoich objawów pracownikom służby zdrowia.19 Najczęściej zgłaszane objawy przez uczestników badania to: 19

• • Zmęczenie: 85%
• • Bóle całego ciała: 55%
• • Drętwienie lub osłabienie: 55%
• • Trudności w zasypianiu spowodowane bólem: 42%
• • Trudność wykonywanie normalnych czynności: 40%
• • Lęk lub dystres w wyniku bólu: 40%
• • Wymioty: 25% 18
• • Utrata apetytu18

Biorąc pod uwagę częstotliwość – i rutynowe zaniżanie zgłoszeń – objawów, pracownicy służby zdrowia muszą skupić się na omawianiu objawów ze swoimi pacjentami i ich opiekunami (zwykle małżonkiem lub inną rodziną) i być bardziej proaktywnym członka) z rakiem prostaty.
Ekonomiczne obciążenie przerzutów do kości
Przerzuty do kości są również znaczącym obciążeniem ekonomicznym dla amerykańskiego systemu opieki zdrowotnej, zwłaszcza gdy pacjenci doświadczają zdarzeń związanych ze szkieletem (SRE). Model zaczerpnięty z bazy danych SEER oszacował koszt opieki medycznej dożywotniej na 140,501 USD (95% CI: 140,252-140,780 USD) na osobę w przypadku mężczyzn w wieku ≥65 lat, u których zdiagnozowano raka prostaty w latach 1991-2002. W dopasowanym badaniu kliniczno-kontrolnym dotyczącym kosztów korzystania z opieki zdrowotnej wśród 1131 starszych pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami w IV stopniu zaawansowania (M1) i SRE, osoby poddawane kompresji rdzenia kręgowego z jednoczesną operacją poniosły średni koszt 82 868 USD (95% CI: 67 472 USD). 98 264 USD). Kolejnymi najdroższymi grupami SRE były osoby, które przeszły tylko operację kości (37 496 USD; 95% CI: 29 684- 45 308 USD), złamanie patologiczne z jednoczesną operacją (34 169 USD; 95% CI: 25 837- 42 501 USD), tylko ucisk rdzenia kręgowego (25 793 USD; 95 % CI: 20 933 – 30 653 USD) i tylko patologiczne złamania (14 649 USD; 95% CI: 6537- 22 761 USD).
Czy wcześniejsze wykrycie przerzutów do kości ma znaczenie?
Znaczące implikacje prognostyczne i ekonomiczne przerzutów do kości w raku prostaty skłoniły naukowców do zbadania, czy wcześniejsze wykrycie przerzutów do kości ma znaczenie. W przypadku mężczyzn z chorobą oporną na kastrację w stadium M0 (tj. Rak prostaty, który nie rozprzestrzenił się poza pobliskie węzły chłonne), grupa oceny radiograficznej raka prostaty w celu wykrycia zaawansowanego nawrotu (RADAR) zaleca pierwsze badanie obrazowe, gdy antygen specyficzny dla prostaty ( PSA) wynosi co najmniej 2 ng / ml. Jeśli poprzedni skan jest negatywny, grupa RADAR zaleca drugi skan, gdy PSA wynosi 5 ng / ml, a następnie powtarzać skanowanie przy każdym podwojeniu poziomu PSA, w oparciu o testy PSA co trzy miesiące. Grupa ostrzega przed nadmiernym obrazowaniem w praktyce, dlatego nie zaleca skanowania nowo zdiagnozowanych pacjentów niskiego ryzyka i większości pacjentów średniego ryzyka. Jeśli chodzi o opłacalność, grupa RADAR zaleca konwencjonalną scyntygrafię kości z użyciem technetu 99 (99mTc) i tomografii komputerowej jamy brzusznej / miednicy / klatki piersiowej jako metod obrazowania dla wstępnych badań.22 Dostępne są inne nowatorskie metody obrazowania (Tabela 1), a grupa RADAR sugeruje użycie zwykłej radiografii, rezonansu magnetycznego (MRI) i 18F-fluorku sodu (NaF) z pozytonową tomografią emisyjną (PET) lub CT (szczególnie do wykrywania przerzutów do kości); badania te powinny być przeprowadzone według uznania lekarza, gdy jest to konieczne, ponieważ mogą być potrzebne do wyjaśnienia niejednoznacznych zmian.22,23 (patrz Tabela 1)

Jak pokazano w Tabeli 1, skany PET / TK przy użyciu znaczników, takich jak 18F- NaF, oferuje czułość i swoistość lepszą niż scyntygrafia kości i często są włączane do wytycznych.22
Stosowanie ALP i PSA do przewidywania ryzyka przerzutów do kości
Alkaliczna fosfataza do kości (ALP) w połączeniu z PSA może być skutecznym niezależnym markerem do przewidywania ryzyka wystąpienia przerzutów do kości, jak opisano w badaniu 203 mężczyzn z bezobjawowym wcześniej nieleczonym rakiem prostaty (tab. 2). W analizach wieloczynnikowych z tego badania połączenie podwyższonego ALP i PSA (w którym pacjenci z podwyższonym PSA LUB podwyższonym ALP zostali sklasyfikowani jako dodatni) wykazała najlepszą wartość przesiewową do wykrywania przerzutów do kości, z czułością 98,2% i swoistością 48,6% 0,26 ALP i PSA, wraz z zaleceniami grupy RADAR, można zatem wykorzystać do wykrywania początku przerzutów do kości u osób bezobjawowych.22,26 (Patrz Tabela 2)
Monitoruj kluczowe parametry związane z kością jako czynniki prognostyczne dla całkowitego przeżycia
Kilka parametrów związanych z kością, w tym wymienione w tabeli 3, zostało zweryfikowanych jako indywidualne zmienne prognostyczne dotyczące przeżycia całkowitego w pacjenci z mCRPC.27 W analizie wartości prognostycznej wielu parametrów specyficznych dla kości u 1901 pacjentów włączonych do międzynarodowego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania III fazy z podwójnie ślepą próbą, następujące czynniki były istotnie związane z dłuższym czasem przeżycia27 (zob. Tabela 3)
Zmiana podejścia terapeutycznego w miarę postępu choroby
Obecność lub brak przerzutów jest jednym z najważniejszych czynników wpływających na kliniczne podejście do leczenia raka gruczołu krokowego.22 Miejsce / objętość przerzutowego raka prostaty może ewoluować w czasie jest to proces, który ma ważne implikacje kliniczne. 22 Gdy rak rozprzestrzeni się do kości, lekarz powinien ponownie rozważyć podejście terapeutyczne jako takie, które odchodzi od leczenia nie tylko pierwotnego raka gruczołu krokowego, ale także leczenia przerzutów do kości, ponieważ kliniczne interwencje terapeutyczne w przerzutach do kości mogą mieć wpływ na wyniki. również przerzutów.28
Podsumowanie
Opracowując plan leczenia raka prostaty, lekarz powinien wziąć pod uwagę konsekwencje tego, w jaki sposób miejsce i umiejscowienie choroby z przerzutami oraz wielkość guza mogą ewoluować w czasie.10,22 Zaawansowany rak prostaty jest znaczące z powodu przeważającej obecności w kościach.4-6 Ponieważ u większości mężczyzn z zaawansowanym rakiem prostaty wystąpią przerzuty do kości, których obecność wskazuje na złe rokowanie, wiąże się również ze zwiększoną śmiertelnością i chorobowością.8,12 Mężczyźni z przerzutami do kości zazwyczaj doświadczają wielu różnych objawów, które mogą negatywnie wpływać na jakość życia.13-18

Wczesne wykrycie przerzutów do kości może zatem wpływać na podejmowanie decyzji klinicznych i może być przesłuchiwany na podstawie oceny laboratoryjnej, klinicznej oraz oceny objawów pacjenta i opiekuna. Grupa RADAR zaleca konkretne strategie umożliwiające wczesną identyfikację przerzutów u pacjentów z rakiem prostaty.22 Dodatkowo, ALP plus PSA może być skutecznym markerem w przewidywaniu ryzyka przerzutów do kości26. choroba migruje z miejscowych przerzutów do wielu miejsc12, ważne jest, aby klinicyści dostosowywali swoje podejście kliniczne w miarę postępu choroby.22
Autor: Neal Shore, MD, FACS

1. Siegel, R.L., K.D. Miller i A. Jemal, Cancer statistics, 2016. CA: a cancer journal dla klinicystów, 2016. 66 (1): str. 7–30.
2. Kirby, M., C. Hirst i E.D. Crawford, Charakterystyka populacji odpornego na kastrację raka prostaty: przegląd systematyczny. International Journal of Clinical Practice, 2011. 65 (11): str. 1180–92.
3. van der Toom, E.E., J.E. Verdone i K.J. Pienta, Rozsiane komórki nowotworowe i spoczynek w przerzutach raka prostaty. Bieżąca opinia w dziedzinie biotechnologii, 2016. 40: s. 9-15.
4. Yin, J.J., C.B. Pollock i K. Kelly, Mechanizmy przerzutów raka do kości. Badania nad komórkami, 2005. 15 (1): str. 57–62.
5. Bagi, CM, Implikacje szkieletowe raka prostaty. Journal of mięśniowo-szkieletowych & interakcji neuronalnych, 2003. 3 (2): str. 112–7.
6. Kingsley, L.A., et al., Molecular biology of bone metastasis. Molecular Cancer Therapeutics, 2007. 6 (10): str. 2609-17.
7. Pienta, K.J., et al., The cancer diaspora: Metastasis poza nasionami i hipotezą gleby. Kliniczne badania nad rakiem: oficjalne czasopismo American Association for Cancer Research, 2013. 19 (21): str. 5849–55.
8. Bubendorf, L., et al., Metastatic patterns of prostate cancer: an autopsy study of 1589 pacjentów. Human pathology, 2000. 31 (5): str. 578–83.
9. Smith, M.R. i wsp., Charakterystyka choroby i gospodarza jako predyktory czasu do wystąpienia pierwszych przerzutów do kości i śmierci u mężczyzn z postępującym, opornym na kastrację, bez przerzutów rakiem prostaty. Cancer, 2011. 117 (10): str. 2077–85.
10. Gundem, G., et al., The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer. Nature, 2015. 520 (7547): str. 353-7.
11. Norgaard, M. i wsp., Zdarzenia związane ze szkieletem, przerzuty do kości i przeżycie raka prostaty: populacyjne badanie kohortowe w Danii (1999–2007). The Journal of urology, 2010. 184 (1): str. 162-7.
12. Gandaglia, G., et al., Impact of the Site of Metastases on Survival in Patients with Metastatic Prostate Cancer. Urologia europejska, 2015. 68 (2): str. 325–34.

13. Resnick, M.J. i D.F. Penson, Jakość życia z zaawansowanym rakiem prostaty z przerzutami. Kliniki urologiczne Ameryki Północnej, 2012. 39 (4): str. 505-15.
14. Colloca, G., et al., Incidence and Correlates of Fatigue in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Systematic Review. Kliniczny rak układu moczowo-płciowego, 2016. 14 (1): s. 5-11.
15.Farrell, C., Przerzuty do kości: ocena, postępowanie i opcje leczenia. Brytyjski dziennik pielęgniarski, 2013. 22 (10): str. S4, S6, S8-11.
16. Autio, K.A. i wsp., Częstość występowania bólu i stosowanie leków przeciwbólowych u mężczyzn z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego na podstawie oceny wyników zgłaszanych przez pacjentów. Journal of onkology Practice / American Society of Clinical Oncology, 2013. 9 (5): s. 223-9.
17. Selvaggi, G. i G.V. Scagliotti, Zarządzanie przerzutami do kości w raku: przegląd. Krytyczne recenzje w onkologii / hematologii, 2005. 56 (3): str. 365–78.
18. Hamilton, W. i wsp., Cechy kliniczne raka przerzutowego w podstawowej opiece zdrowotnej: badanie kliniczno-kontrolne z wykorzystaniem dokumentacji medycznej. The British Journal of General Practition: the Royal College of General Practitioners, 2015. 65 (637): str. e516-22.
19. Badanie dotyczące objawów raka prostaty MenWhoSpeakUp – wyniki w USA. 27 maja 2016 r.]; Dostępne od: https://www.menwhospeakup.com/prostate-cancer-survey/.
20. Stokes, M.E., et al., Całość ekonomicznego obciążenia raka prostaty. Badanie BMC dotyczące usług zdrowotnych, 2011. 11: s. 349.
21. Jayasekera, J. i wsp., Ekonomiczne obciążenie zdarzeń związanych ze szkieletem u starszych mężczyzn z przerzutowym rakiem prostaty. PharmacoEconomics, 2014. 32 (2): s. 173-91.
22. Crawford, E.D. i wsp., Wyzwania i zalecenia dotyczące wczesnej identyfikacji choroby przerzutowej w raku prostaty. Urology, 2014. 83 (3): str. 664-9.
23. Koo, P.J. and E. David Crawford, (1) (8) PET / CT z F-NaF i (1) (1) PET / CT C-Choline do wstępnego wykrywania przerzutów raka prostaty: przegląd i potencjalne wykorzystanie. Oncology, 2014. 28 (12): s. 1057–62, 1064–5.
24. O „Sullivan, GJ, FL Carty i CG Cronin, Imaging of bone metastasis: An update. World journal of radiology, 2015. 7 (8): str. 202-11.
25. Mhawech-Fauceglia, P. , i wsp., Ekspresja białka swoistego antygenu błonowego prostaty (PSMA) w tkankach prawidłowych i nowotworowych oraz jej czułość i swoistość w gruczolakoraku prostaty: badanie immunohistochemiczne z wykorzystaniem techniki mikromacierzy z mutacjami tkanek guza. 472-83.
26. Moslehi, M., et al., Predictors of bone metastasis in pre-treatment staging of asymptomatic treatment of butobrotomatic disease with prostate painer. 5): str. 286-9.
27. Fizazi, K. i wsp., Parametry związane z kością są głównymi czynnikami prognostycznymi dla przeżycia całkowitego u mężczyzn z przerzutami do kości z opornego na kastrację raka prostaty. 2015. 68 (1): s. 42-50.
28. Halabi, S., et al., Meta-Analysis Evaluating the Impact of Metastasis on Total Survival i n Mężczyźni z rakiem prostaty opornym na kastrację. Journal of Clinical Oncology: oficjalne czasopismo American Society of Clinical Oncology, 2016. 34 (14): str. 1652-9.