Szacowanie odziedziczalności

Dziedziczność można szeroko zdefiniować jako odsetek zmienności fenotypowej, którą można przypisać czynnikom genetycznym; wyższe szacunki sugerują, że zmienność genetyczna ma duży wpływ na zmienność danej cechy w populacji. Analiza odziedziczalności jest stosowana od dziesięcioleci do oszacowania, czy na dany fenotyp wpływają czynniki genetyczne i jak silny jest ten wpływ w stosunku do niegenetycznych czynników ryzyka. Istnieje wiele technik szacowania dziedziczności; Obejmują one od wykorzystania informacji o fenotypie od bliźniaków16 lub danych rodowodu rodzinnego17,18 do ostatnio opracowanych technik statystycznych do szacowania dziedziczności w oparciu o dane genotypowe całego genomu niepowiązanych osób.19

Oszacowanie odziedziczalności danej cechy przy wykorzystaniu danych o bliźniakach lub rodzinach nie wymaga specyficznego pomiaru wariantów genetycznych. Raczej metody te wykorzystują znaną wspólną zmienność genetyczną wśród spokrewnionych osób. Ogólna zasada leżąca u podstaw analizy odziedziczalności polega na tym, że ludzie, którzy są ze sobą bardziej spokrewnieni genetycznie, powinni być do siebie bardziej podobni pod względem fenotypu będącego przedmiotem zainteresowania. W przypadku cech binarnych, takich jak zaburzenia snu, można zmierzyć ryzyko nawrotu u krewnych. To znaczy, biorąc pod uwagę, że u członka rodziny zdiagnozowano zaburzenie, jakie jest ryzyko, że członkowie rodziny będą mieć to samo zaburzenie? To ryzyko nawrotu choroby w rodzinach można porównać z ryzykiem choroby w populacji ogólnej w celu oszacowania dziedziczności. W przypadku cech dziedzicznych względny współczynnik ryzyka nawrotu powinien maleć, gdy badane relacje rodzinne stają się mniej podobne pod względem genetycznym; na przykład ryzyko nawrotu choroby u rodzeństwa osób dotkniętych chorobą powinno być większe niż u krewnych osób dotkniętych chorobą.

Wyniki badań rodzinnych komplikuje fakt, że członkowie rodziny często dzielą podobne środowisko. Analiza, czy większe ryzyko w niektórych rodzinach w porównaniu z populacją ogólną jest spowodowane wspólnymi genetycznymi czynnikami ryzyka, wspólnymi środowiskowymi czynnikami ryzyka, czy też połączeniem tych dwóch może być trudne. Badania bliźniąt pomagają oddzielić wspólną wariancję genetyczną od innych źródeł wariancji, ponieważ zakłada się, że pary bliźniaków mają wiele wspólnych czynników środowiskowych – rodzą się w tym samym czasie, mają to samo środowisko wewnątrzmaciczne i często uczęszczają do tej samej szkoły. Dzięki temu źródłu wariancji podobieństwa i różnice między bliźniakami można podzielić na źródła genetyczne i środowiskowe. Oszacowania odziedziczalności uzyskuje się przez porównanie bliźniaczych par jednojajowych i dwuzygotycznych. Zwiększone podobieństwo fenotypu między parami monozygotycznymi (które są identyczne genetycznie) w porównaniu z parami bliźniaczymi dwuzygotycznymi (które mają ze sobą połowę swoich wariantów genetycznych) dostarcza dowodów na dziedziczność. Jak przedstawiono w niedawnej publikacji, w której ustalono dziedziczność akumulacji deficytu wydajności podczas deprywacji snu 20, istnieje kilka uzupełniających się metod, które można zastosować do oceny dziedziczności w próbkach bliźniaczych. Krótko opisujemy te metody.

Jak omówiono w odniesieniu do deficytów wydajności podczas deprywacji snu 20, trzy metody szacowania dziedziczności u bliźniaków to (1) klasyczna ocena odziedziczalności, (2) metoda analizy wariancji (ANOVA) oraz (3) oparte na prawdopodobieństwie oszacowanie składników wariancji. Każda z tych metod może być przydatna przy porównywaniu dziedziczności z istniejącą literaturą, a także przy ocenie różnych założeń. Klasyczną odziedziczalność wyznacza się za pomocą różnic w statystykach współczynnika korelacji wewnątrzklasowej (ICC) między parami bliźniaczymi jednojajowymi (ICCMZ) i dwuzygotycznymi (ICCDZ). ). Oprócz szacowania odziedziczalności podejście klasyczne może również zapewnić oszacowanie wspólnej, wspólnej wariancji środowiskowej, którą szacuje się jako 2 • ICCDZ – ICCMZ. Następnie podejście ANOVA wykorzystuje kombinacje jednojajowych i dwuzygotycznych oszacowań średnich kwadratów w obrębie bliźniaków i między parami bliźniaczymi w połączeniu z określonymi założeniami dotyczącymi zmienności (np. Zmienność całkowita jest równa u bliźniaków jednojajowych i dwuzygotycznych) .22,23 Wreszcie , podejście składowych wariancji maksymalnego prawdopodobieństwa wykorzystuje specyficzne dla modelu macierze kowariancji23-25 i, co ważne, umożliwia badanie określonych wzorców transmisji genetycznej oraz obliczenia błędów standardowych i wartości P związanych z oszacowaniami odziedziczalności. Te modele transmisji genetycznej obejmują komponenty związane z addytywnymi efektami genetycznymi (A), dominującymi efektami genetycznymi (D), powszechnymi skutkami środowiskowymi (C) i unikalnymi efektami indywidualnymi (E) .25 Na przykład model ACE zakłada addytywne efekty genetyczne, współdzielone środowiska i unikalne indywidualne składniki zmienności.Porównując różne modele, można ocenić konkretne pytania dotyczące sposobu dziedziczenia genetycznego. Ogólnie widzimy, że każda metoda szacowania odziedziczalności ma unikalne zalety. Podczas gdy metoda klasyczna zapewnia bardziej uproszczone podejście do obliczeń, zaletą modelu ANOVA jest możliwość oceny konkretnych założeń dotyczących trafności modelu bliźniaczego. Chociaż jest to potencjalnie bardziej złożone, podejście składowe wariancji maksymalnego prawdopodobieństwa może dostarczyć informacji na temat określonych modeli transmisji genetycznej.

Jak omówiono w dalszej części rozdziału, niedawno opracowane techniki pozwalają na oszacowanie dziedziczenia u osobników niespokrewnionych poprzez jednoczesne badanie związek między daną cechą a wszystkimi genotypowymi polimorfizmami genetycznymi.19,26-28 Techniki te zostały ostatnio użyte i rozszerzone, aby dokładniej uchwycić wielkość zmienności, której możemy oczekiwać, aby wyjaśnić poprzez analizy asocjacji całego genomu.

Ustalenie, że dana cecha jest dziedziczna, silnie implikuje, że podstawowe czynniki genetyczne odgrywają rolę w określaniu fenotypu. W ostatnich kilku dekadach wykazano, że wiele zaburzeń związanych ze snem i pośrednich fenotypów jest dziedzicznych, w tym czas trwania snu, chronotyp 29-31, odpowiedź 32-35 na utratę snu, zespół niespokojnych nóg (RLS), bezsenność 36-38, 29, 39-41 parasomnia, 42 obturacyjny bezdech senny (OBS), 43-49 oraz kluczowe cechy pośrednie OBS (takie jak struktury czaszkowo-twarzowe, 50 objętości tkanek miękkich górnych dróg oddechowych, 51 oraz odpowiedzi wentylacyjne na niedotlenienie i hiperkapnię52). Wśród cech behawioralnych jedną z najbardziej dziedzicznych jest spektralna charakterystyka elektroencefalogramu (EEG) podczas snu.53

Dziedziczność jest jedynie szacunkiem dla określonej populacji objętej badaniem. Nie ma jednej prawdziwej odziedziczalności dla danego zaburzenia lub cechy. Zamiast tego dziedziczność może zmieniać się w czasie wraz ze zmianą środowiska i może być różna w określonych grupach etnicznych lub w określonych grupach wiekowych (przegląd koncepcji dziedziczności – zob. Visscher i wsp19). Na przykład odziedziczalność czasu trwania snu u nastolatków może być inna niż u osób starszych. Względne znaczenie genów i środowiska w zróżnicowaniu populacji może zmieniać się w ciągu życia. W związku z tym szacunki odziedziczalności mogą się znacznie różnić w różnych badaniach.

Pomimo obserwowania szacunków odziedziczalności wynoszących ponad 50% dla niektórych z tych cech, odkryte do tej pory warianty genetyczne zazwyczaj są rzędu mniej niż 5% znana ogólna zmienność dowolnego danego fenotypu. Poszukiwanie przyczyn tej „brakującej odziedziczalności” jest ciągłym obszarem badań, a metody określania dziedziczności danego fenotypu wciąż się rozwijają (przeglądy patrz 1,2,54-56). Wyjaśnienia braku dziedziczności są liczne, w tym duża liczba wspólnych wariantów z małymi skutkami, wiele rzadkich wariantów z dużymi skutkami, niewystarczające znakowanie wariantów przyczynowych w obecnych platformach genotypowania, interakcyjne efekty gen-gen i gen-środowisko oraz inne typy zmian Ostatecznie wyjaśnienie brakującej odziedziczalności prawdopodobnie będzie wymagało bardzo dużych rozmiarów próbek oraz rygorystycznych i nowatorskich technik analitycznych.