Sinds de goedkeuring van de eerste angiotensinereceptorblokker (ARB) in 1994 > 11.000 patiënten hebben deelgenomen aan gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met de verschillende middelen die nu in deze klasse zitten.1 Deze onderzoeken hebben consequent de verdraagbaarheid van deze middelen aangetoond. Verdraagbaarheid is een belangrijke overweging bij het voorschrijven van beslissingen in het algemeen, maar vooral bij antihypertensieve therapie. Ongeveer de helft van alle mislukte antihypertensieve behandelingen is het gevolg van een slechte therapietrouw.2 Veel factoren dragen bij aan dit probleem, waaronder bijwerkingen die verband houden met sommige antihypertensiva, zoals hoesten, vermoeidheid, duizeligheid, oedeem, hoesten en hoofdpijn.3
Veiligheid en verdraagbaarheid van ARB’s
Over het algemeen worden de ARB’s goed verdragen. Bijwerkingen die in klinische onderzoeken zijn gemeld, zijn beschreven als licht tot matig en omvatten hoofdpijn, licht gevoel in het hoofd, duizeligheid, misselijkheid en diarree.4 Omdat hoest een veelvoorkomend probleem is bij angiotensine-converterende enzymremmers (ACE-remmers), hebben veel van de ARB-onderzoeken dit symptoom aangepakt. Over het algemeen is de frequentie van hoesten bij met ARB behandelde patiënten significant lager dan bij degenen die ACE-remmers of diuretica gebruiken, en vergelijkbaar met die bij placebo.5-9
Angio-oedeem is een ernstiger bijwerking van antihypertensiva en omvat het gezicht, de lippen, de tong, het strottenhoofd en ook op andere locaties. Het kan optreden bij het gebruik van ACE-remmers, vasopeptidaseremmers en, minder vaak, ARB’s.10,11 De schattingen van de incidentie van angio-oedeem bij met ACEI behandelde patiënten variëren, van 0,1% tot 2% .12 Hoewel de incidentie relatief laag is, aangezien meer dan 30 miljoen patiënten worden behandeld met ACE-remmers, kan angio-oedeem nog steeds verantwoordelijk zijn voor een groot aantal dodelijke slachtoffers per jaar.
Hoewel het exacte mechanisme dat verantwoordelijk is voor angio-oedeem onbekend is, wordt aangenomen dat dit ten minste gedeeltelijk het gevolg is van de toenemende beschikbaarheid van bradykinine.13-15 Om deze reden wordt soms aangenomen dat geneesmiddelen die geen invloed hebben op bradykinine metabolisme mag geen risico op angio-oedeem opleveren voor patiënten die deze complicatie hadden tijdens het gebruik van ACE-remmers.16 Omdat ARB’s de angiotensine type I-receptor selectief blokkeren en niet bekend is dat ze bradykinine beïnvloeden, kunnen ze in verband worden gebracht met een lagere incidentie van angio-oedeem dan waargenomen bij ACEI’s.17-19 Sommige gegevens bij dieren suggereren echter dat er mogelijk een verband bestaat tussen ARB-gebruik en verhoogde bradykinineniveaus in het weefsel secundair aan stimulatie van de type 2-receptoren voor angiotensine II.15
De mogelijkheid van kruisbestuiving. anafylactische reacties op gevoeligheid tussen ACE-remmers en ARB’s kunnen niet worden uitgesloten. Sica en Black11 adviseerden dat bij patiënten die ACEI-gerelateerd angio-oedeem hebben gehad, ARB’s met voorzichtigheid moeten worden gebruikt, of helemaal niet. Warner en collega’s20 hebben tussen januari 1966 en augustus 1999 een MEDLINE-literatuuronderzoek uitgevoerd naar publicaties over angio-oedeem en ARB’s en hebben 19 casusrapporten van angio-oedeem met ARB’s geïdentificeerd. Eén patiënt werd behandeld met valsartan, terwijl de andere 18 patiënten losartan kregen. Van deze 19 patiënten hadden er 6 (32%) eerder een episode van angio-oedeem doorgemaakt die werd toegeschreven aan ACEI-therapie.
Eén kliniek rapporteerde hun ervaring gedurende 3 jaar met 10 gevallen waarin patiënten met bevestigd angio-oedeem toegeschreven aan ACEI-gebruik werden veilig overgeschakeld naar een ARB zonder incidenten.14 Zes van de getroffen patiënten hadden al meer dan 1 jaar ACEI’s gekregen voordat ze angio-oedeem ontwikkelden. In alle gevallen werd de ARB goed verdragen. Een grotere klinische studie rapporteerde over de uitkomst van 64 patiënten met ACEI-gerelateerd angio-oedeem, van wie er 24 overgingen op ARB’s.16 Zoals gerapporteerd in de kleinere klinische studie 14 was het gebruik van ARB’s als substitutietherapie in de grotere studie grotendeels gunstig. Uit de studie bleek dat een ARB mogelijk angio-oedeem heeft veroorzaakt bij slechts 2 van de 26 patiënten die op deze klasse van geneesmiddelen zijn overgestapt, een aantal dat volgens de auteurs te klein was om klinisch bezorgd te zijn.16
Toevoegen aan inzichten van dergelijke gevallenrapporten in de medische literatuur is de aanzienlijke kennis die is opgedaan tijdens postmarketingbewaking, die waardevol kan zijn bij het bepalen van de incidentie van angio-oedeem en andere bijwerkingen die verband houden met medicamenteuze behandeling. De Adverse Event Reporting System (AERS) -database van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) is een bron voor het identificeren van probleemgebieden. Onderzoekers hebben een zoekopdracht uitgevoerd in de 2,5 miljoen meldingen van ongewenste voorvallen in de AERS-database van de FDA om verschillen in de rapportage van angio-oedeem bij patiënten die ACE-remmers en ARB’s kregen en presenteerden hun bevindingen in een posterpresentatie op de wetenschappelijke bijeenkomst van de American Society of Hypertension in 2005.21 Bijwerkingen die in het eerste kwartaal van 2004 werden gemeld, werden in de analyse opgenomen, ongeacht of het geneesmiddel als verdacht of gelijktijdig beschouwd met betrekking tot bijwerkingen.Het totale aantal meldingen van bijwerkingen met angio-oedeem was respectievelijk 851 en 6642 voor de ARB’s en ACEI’s. De overeenkomstige percentages angio-oedeem waren 3,0% (851 van 28.624) voor ARB’s en 5,6% (6642 van 119.556) voor ACEI’s. Het gerapporteerde percentage angio-oedeem voor individuele middelen binnen elke geneesmiddelenklasse varieerde tussen 2,2% en 3,4% en 3,5% en 6,5% voor middelen binnen de ARB- en ACEI-klassen, respectievelijk.
Omdat de AERS-database afhankelijk is van vrijwillige rapporten, is het niet representatief voor de praktijk in de gemeenschap en vereist verdere bevestiging door goed opgezette epidemiologische studies. Kenmerken zoals het hoge niveau van onderrapportage en de mogelijkheid van rapportagebias van dit systeem vereisen dat deze resultaten met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Deze analyse komt echter overeen met rapporten in de literatuur van klinische onderzoeken die aantonen dat angio-oedeem vaker voorkomt bij ACE-remmers dan bij ARB’s.
Overwegingen inzake kwaliteit van leven
Naast veiligheid en verdraagbaarheid, dragen ervaringen met kwaliteit van leven (QOL) ook bij aan de therapietrouw van de patiënt. Twee recente onderzoeken hebben de effecten op QOL geëvalueerd van het overschakelen van andere klassen van antihypertensiva naar ARB’s. Een open studie evalueerde een verandering in het regime van dihydropyridine calciumkanaalblokkers (CCB’s), de meest gebruikte antihypertensiva in Japan, naar candesartan cilexetil.22 CCB-bijwerkingen, zoals nycturie, blozen en hartkloppingen, zijn naar verluidt een probleem in deze populatie.22 Honderd patiënten met milde tot matige hypertensie die werden behandeld met dihydropyridine CCB’s werden willekeurig geselecteerd om candesartan (8-12 mg eenmaal daags) te krijgen, en vervolgens gedurende 3 maanden gevolgd.
Bloeddruk (BP) was even goed onder controle met beide medicijnen. Candesartan-patiënten vertoonden echter verbeteringen in verschillende aspecten van QOL, waaronder algemene symptomen, fysieke symptomen en welzijn, werk en tevredenheid, slaapschaal, emotionele toestand en cognitief functioneren. Degenen van 65 jaar of ouder meldden een significante verbetering in seksuele functie.
De tweede studie evalueerde de effecten van een verandering in medicatie op symptomen en kwaliteit van leven bij 550 patiënten die vervelende bijwerkingen van antihypertensiva meldden.23 Patiënten gebruikten verschillende bloeddrukmedicijnen, maar de meest voorkomende waren ACE-remmers en CCB’s. Artsen veranderden de BP-medicatie van de patiënten in ofwel valsartan (70% van de patiënten) of valsartan + hydrochloorthiazide (HCTZ) (30% van de patiënten), en volgden de patiënten gedurende 7 weken. Na de verandering, de ernst van hoest, hoofdpijn en oedeem waren verminderd bij respectievelijk 93%, 86% en 87% van de patiënten. QOL-gegevens werden verzameld voor 420 patiënten, die significante verbeteringen in de gemiddelde fysieke en mentale scores rapporteerden na overschakeling op valsartan of valsartan + HCTZ.
Conclusie
Als klasse worden ARB’s over het algemeen goed verdragen. Bijwerkingen die in klinische onderzoeken zijn gemeld, zoals hoofdpijn en duizeligheid, zijn beschreven als licht tot matig. Over het algemeen is de hoestfrequentie bij ARB-behandelde patiënten is significant lager dan bij degenen die ACE-remmers gebruiken en vergelijkbaar met dat met placebo. Angio-oedeem is een zeldzame maar mogelijk fatale bijwerking van ACEI-therapie die minder vaak wordt gerapporteerd bij patiënten die ARB’s gebruiken. QOL-beoordelingen van patiënten die overschakelen van andere bloeddrukmedicatie naar AR Bs lieten verbeteringen zien in zowel fysieke als mentale toestand na de verandering van medicatie.
2. Stephenson J. Niet-naleving kan de helft van de “mislukkingen” van antihypertensiva veroorzaken. JAMA. 1999; 282: 313-314.
3. Hunt SM. Claims over de kwaliteit van leven in onderzoeken naar antihypertensieve therapie. Qual Life Res. 1997; 6: 185-191.
4. Zie S, Stirling AL. Candesartan cilexetil: een angiotensine II-receptorantagonist. Ben J Health Syst Pharm. 2000; 57: 739-746.
5. Benz J, Oshrain C, Henry D, Avery C, Chiang YT, Gatlin M.Valsartan, een nieuwe angiotensine II-receptorantagonist: een dubbelblinde studie waarin de incidentie van hoest wordt vergeleken met lisinopril en hydrochloorthiazide. J Clin Pharmacol. 1997; 37: 101-107.
6. Lacourciere Y. De incidentie van hoest: een vergelijking van lisinopril, placebo en telmisartan, een nieuwe angiotensine II-antagonist. Telmisartan Hoest Studiegroep. Int J Clin Pract. 1999; 53: 99-103.
7. Lacourciere Y, Brunner H, Irwin R, et al. Effecten van modulatoren van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem op hoest. Studiegroep Losartan Hoest. J Hypertens. 1994; 12: 1387-1393.
8. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, et al. Valsartan, captopril of beide bij een myocardinfarct gecompliceerd door hartfalen, linkerventrikeldisfunctie of beide. N Engl J Med. 2003; 349: 1893-1906.
9. Wu SC, Liu CP, Chiang HT, Lin SL. Prospectieve en gerandomiseerde studie van het antihypertensieve effect en de verdraagbaarheid van drie antihypertensiva, losartan, amlodipine en lisinopril, bij hypertensieve patiënten. Hartschepen. 2004; 19: 13-18.
10. Prisant LM. Angioneurotisch oedeem. J Clin Hypertens (Greenwich). 2001; 3: 262-263.
11.Sica DA, Black HR. Angio-oedeem bij hartfalen: optreden met ACE-remmers en veiligheid van behandeling met angiotensinereceptorblokkers. Congest Heart Fail. 2002; 8: 334-341,345.
14. Gavras I, Gavras H. Lopen patiënten die angio-oedeem ontwikkelen met ACE-remming risico op hetzelfde probleem met AT1-receptorblokkers? Arch Intern Med. 2003; 163: 240-241.
15. Irons BK, Kumar A.Valsartan-geïnduceerd angio-oedeem. Ann Pharmacother. 2003; 37: 1024-1027.
16. Cicardi M, Zingale LC, Bergamaschini L, Agostoni A. Angio-oedeem geassocieerd met gebruik van angiotensine-converterende enzymremmers: resultaat na overschakeling op een andere behandeling. Arch Intern Med. 2004; 164: 910-913.
17. Howes LG, Tran D. Kunnen angiotensinereceptorantagonisten veilig worden gebruikt bij patiënten met eerder door ACE-remmers geïnduceerd angio-oedeem? Drug Saf. 2002; 25: 73-76.
19. Grossman E, Messerli FH, Neutel JM. Angiotensine II-receptorblokkers: gelijke of geprefereerde vervangers voor ACE-remmers? Arch Intern Med. 2000; 160: 1905-1911.
20. Warner KK, Visconti JA, Tschampel MM. Angiotensine II-receptorblokkers bij patiënten met door ACE-remmers geïnduceerd angio-oedeem. Ann Pharmacother. 2000; 34: 526-528.
22. Yamamoto S, Kawashima T, Kunitake T, Koide S, Fujimoto H. De effecten van het vervangen van dihydropyridine calciumkanaalblokkers door angiotensine II-receptorblokker op de kwaliteit van leven van hypertensieve patiënten. Blood Press Suppl. 2003; 2: 22-28.
23. Goodman R, Lanese J, Singson C, et al. Symptoombeoordeling en kwaliteit van leven bij hypertensieve patiënten na aanpassing van de antihypertensieve therapie naar een regime dat valsartan bevat. J Clin Resultaten Res. 2004; 8: 1-14.
