De nieuwe benadering van het vaccinontwerp kan ook nuttig blijken bij het ontwikkelen van een mogelijk vaccin tegen het SARS-CoV-2-virus, dat COVID-19 veroorzaakt.

15 april 2020

LA JOLLA, CA — Een nieuw ontwerp voor een vaccin tegen het hepatitis C-virus (HCV) is veelbelovend gebleken in vroege tests, volgens een onderzoek van wetenschappers van Scripps Research.

De wetenschappers, die hun resultaten op 15 april in Science Advances presenteren, ontwierpen een immuunstimulerend deeltje dat lijkt op een heel virus en is bezaaid met gemodificeerde versies van een HCV-envelop-eiwit. Muizen die waren geïnoculeerd met deze virus-nabootsende deeltjes vertoonden een sterkere antilichaamrespons dan wanneer ze alleen met HCV-eiwitten werden geïnoculeerd. De antilichaamrespons was in staat de besmettelijkheid van verschillende andere HCV-stammen te blokkeren.

“Dit is een proof of concept-studie waarvan we hopen dat deze binnenkort zal worden gevolgd door verdere updates en tests om ons dichter bij mogelijke klinische onderzoeken te brengen. , ”Zegt senior auteur Jiang Zhu, PhD, een universitair hoofddocent bij de afdeling Integratieve Structurele en Computationele Biologie bij Scripps Research.

De studie was een samenwerking tussen drie Scripps Research-laboratoria: Zhu’s; het laboratorium van Mansun Law, PhD, universitair hoofddocent bij de afdeling Immunologie en Microbiologie; en het laboratorium van Ian Wilson, DPhil, Hansen hoogleraar Structurele biologie en voorzitter van de afdeling Integratieve Structurele en Computationele Biologie.

voortdurende mondiale gezondheidsuitdaging

Men denkt dat HCV minstens honderden jaren geleden naar voren is gekomen als een menselijke ziekteverwekker na het “springen” van een ander zoogdier – mogelijk chimpansees, die ook door het virus kunnen worden geïnfecteerd. HCV infecteert de lever en wordt meestal overgedragen via bloeduitwisseling; Ongeveer 80 procent van de infecties wordt chronisch en eindigt meestal in leverkanker of leverfalen. Omdat de infecties vaak ‘stil’ zijn, weet naar schatting de helft van de mensen met de ziekte niet dat ze besmet zijn, volgens de Centers for Disease Control and Prevention.

Globalisering en de opkomst van praktijken zoals bloedtransfusies en het delen van naalden door drugsgebruikers hebben van HCV een aanzienlijke bedreiging voor de volksgezondheid gemaakt. Onderzoekers schatten dat ongeveer 150 miljoen mensen wereldwijd de infectie hebben, met grote concentraties in Afrika en Azië, en dat het goed is voor minstens enkele honderdduizenden Jaarlijks sterfgevallen door leverziekte.

Er zijn behandelingen voor HCV ontwikkeld. Maar de huidige opties zijn duur en worden doorgaans pas laat in de loop van de infectie gebruikt, wanneer er al ernstige leverschade is opgetreden. HCV heeft ook het potentieel om te evolueren om resistent te worden tegen medicamenteuze behandelingen. Er zijn vaccins ontwikkeld tegen HCV, maar tot dusver is er geen enkele succesvol voortgekomen uit klinische onderzoeken.

HCV lijkt enigszins op hiv en griepvirus es, een sluwe ziekteverwekker die de immuunrespons gedeeltelijk ontwijkt door snel te muteren. Toch slaagt ongeveer 20 procent van de mensen die geïnfecteerd zijn erin om de infectie zelf te verwijderen, wat suggereert dat het menselijke immuunsysteem enig vermogen heeft om HCV te bestrijden – een vermogen dat een vaccin mogelijk enorm kan versterken.

Slim vaccinontwerp voor een slimme ziekteverwekker

Het vaccinontwerp van Zhu en zijn team draait om HCV’s E2-eiwit. E2, in samenwerking met een kleiner eiwit genaamd E1, vormt spike-achtige structuren die het oppervlak van elk virusdeeltje bedekken. E2 is de subeenheid van deze pieken die zich bindt aan receptoren op levercellen en is het HCV-eiwit waarop de immuunrespons het meest gericht is.

Het Scripps Research-team gebruikte een aangepaste versie van E2 die de structuur stabiliseert en weglaat de zeer variabele buitenste delen, waardoor alleen de ‘kern’-delen overblijven die van stam tot stam niet veel verschillen, omdat ze nodig zijn voor de efficiënte intrede van het virus in cellen.

“Het idee is om alle de afleidende delen van E2 en tonen aan het immuunsysteem alleen die essentiële structurele elementen waar antilichamen zich kunnen hechten om verschillende stammen te neutraliseren, “zegt Zhu.

Het team ontwikkelde een methode om tientallen exemplaren van de gemanipuleerde E2 te monteren proteïnen op een zelfassemblerende proteïne “nanodeeltje” zodat elk van deze voltooide creaties voor het immuunsysteem meer als een echt virusdeeltje zou aanvoelen.

Geïnjecteerd in muizen, werden de met E2 bedekte nanodeeltjes sterker opgewekt antilichaamreacties dan alleen E2-eiwitten Antibo sterft geoogst van de muizen die in laboratoriumtesten HCV uit twee sterk verschillende groepen of genotypen van het virus hebben geneutraliseerd.

De volgende stap, zegt Zhu, is het creëren van een ‘polyvalent’ vaccinontwerp dat bescherming kan bieden tegen in wezen alle verschillende vormen van HCV. Het zal nanodeeltjes gebruiken met E2-kernen die representatief zijn voor de zes belangrijkste HCV-genotypen.Een prototype zou binnen een jaar klaar kunnen zijn om getest te worden bij primaten of zelfs mensen, voegt hij eraan toe.

Zhu en zijn team hebben in 2018 een soortgelijk op nanodeeltjes gebaseerd ontwerp voor een vaccin tegen hiv gerealiseerd. De onderzoekers volgen dezelfde aanpak om vaccins te ontwikkelen tegen SARS-CoV-2, dat COVID-19 veroorzaakt, en Ebolavirus, dat virale hemorragische koorts veroorzaakt.

“Deze aanpak biedt ons basisvaccinsjablonen die we kunnen relatief snel worden omgezet in prototypes van vaccins voor testen, “zegt Zhu.

” Proof-of-concept voor een rationeel ontwerp van hepatitis C-virus E2-kernvaccins met nanodeeltjes “is geschreven door co-eerste auteurs Linling He en Netanel Tzarum; Xiaohe Lin, Benjamin Shapero, Cindy Sou, Colin Mann, Armando Stano, Lei Zhang, Kenna Nagy, Erick Giang, Mansun Law, Ian Wilson en Jiang Zhu, allemaal Scripps Research.

Financiering werd verstrekt door de National Institutes of Health (P01 AI124337, AI129698, AI140844, AI123861, AI079031, AI123365 en AI106005) en door Ufovax LLC, een spin-off vaccinbedrijf van Scripps Research, dat de exclusieve rechten heeft om de Scripps Research-vaccintechnologie voor nanodeeltjes te ontwikkelen en op de markt te brengen (1c-SApNP) voor bepaalde ziektedoelwitten.

Neem voor meer informatie contact op met [email protected]