Apolipoproteïnen (Apos) zijn eiwitten die lipiden transporteren door eraan te binden. Ze kunnen ook fungeren als co-factoren van enzymen en als celoppervlakreceptorliganden. Zonder de juiste functie van apolipoproteïnen in het lichaam, zou een verscheidenheid aan aandoeningen optreden. ApoE kan bijvoorbeeld uw risico op de late vorm van de ziekte van Alzheimer (AD) beïnvloeden. Er zijn drie ApoE-genvarianten bij mensen: ApoE2, ApoE3 en ApoE4. Veel onderzoekers hebben zich afgevraagd waarom ApoE4 het risico op AD verhoogt. Hoewel er talloze onderzoeken zijn geweest die het onderliggende mechanisme voor dit verhoogde risico proberen te verklaren, moet de manier waarop ApoE4 het begin en de progressie van AD beïnvloedt nog worden bewezen. Nu heeft een team van onderzoekers van het Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC) in de Helmholtz Association misschien een verklaring gevonden.
Hun studie: “Apolipoproteïne E4 verstoort de neuroprotectieve werking van sortiline in het metabolisme van neuronale lipiden en endocannabinoïde signalering, ”is gepubliceerd in Alzheimer’s & Dementia en geleid door Antonino Asaro, PhD, postdoctoraal onderzoeker bij MDC.
” Apolipoproteïne E (apoE) is een drager voor hersenlipiden en de belangrijkste genetische risicofactor voor de ziekte van Alzheimer (AD). ApoE bindt de receptor sortiline, die de opname van apoE-gebonden lading in neuronen medieert. De significantie van deze opname route voor hersenlipidenhomeostase en AD-risico gezien met apoE4, maar niet apoE3, blijft onopgelost, “schreven de onderzoekers.
“We gebruikten een aangepast muismodel om het menselijke lipidenmetabolisme te simuleren”, legt Thomas Willnow, PhD, professor en groepsleider uit bij MDC.
De onderzoekers bestudeerden de lipidesamenstelling van de muizenhersenen met behulp van massaspectrometrie. Ze ontdekten dat de lipidesamenstelling gezond was in de hersenen van muizen met ApoE3 met voldoende hoeveelheden onverzadigde vetzuren en endocannabinoïden. Vergeleken naar de hersencellen van E3 kregen de E4-muizen niet genoeg lipiden. De onderzoekers zagen dat bij de ApoE4-muizen de membraanblaasjes die normaal sortiline vanuit het celbinnenland terug naar het celoppervlak brengen, vastzaten in het neuron.
Sortilin bindt het lipide-geladen ApoE3. Na het deponeren van de lading in de neuronen, keert sortilin terug naar het celoppervlak om te binden nieuwe ApoE Dit proces herhaalt zich om neuronen te voorzien van voldoende hoeveelheden essentiële vetzuren mes tot stilstand wanneer ApoE4 erbij betrokken is.
Als sortilin ApoE4 bindt en het naar het binnenste van de neuron transporteert, klontert de receptor in de cel, waardoor het niet meer in staat is om terug te keren naar het celoppervlak. Er worden steeds minder vetzuren opgenomen en de cellen worden kwetsbaar en ontstoken. Als gevolg hiervan zijn ze vatbaar voor celdood als het verouderingsproces begint, waardoor het risico op het ontwikkelen van AD toeneemt.
“Deze bevinding kan de basis vormen voor een nieuwe strategie om de ziekte van Alzheimer te behandelen”, zei Willnow. Begrijpen waarom ApoE4 de ziekte van Alzheimer verhoogt, kan de weg effenen voor effectieve ApoE4-gerichte behandelingen voor AD-behandeling.
