Schatting van de erfelijkheidsgraad
Erfelijkheid kan breed worden gedefinieerd als het deel van de fenotypische variabiliteit dat kan worden toegeschreven aan genetische factoren; hogere schattingen suggereren dat genetische variabiliteit een grote invloed heeft op de variabiliteit van een bepaald kenmerk in de populatie. Erfelijkheidsanalyse wordt al decennia gebruikt om in te schatten of een bepaald fenotype wordt beïnvloed door genetische factoren en hoe sterk die invloed is ten opzichte van niet-genetische risicofactoren. Er bestaan talloze technieken om de erfelijkheidsgraad te schatten; deze variëren van het gebruik van fenotype-informatie van tweelingen16 of familiestamboekgegevens17,18 tot recentelijk ontwikkelde statistische technieken voor het schatten van de erfelijkheidsgraad op basis van genoombrede gegenotypeerde gegevens over niet-verwante individuen.19
Het schatten van de erfelijkheid van een bepaald kenmerk met gebruik van tweeling- of familiegegevens vereist geen specifieke meting van genetische varianten. Deze methoden profiteren eerder van de bekende gedeelde genetische variantie tussen verwante individuen. Het algemene principe achter erfelijkheidsanalyse is dat mensen die meer genetisch aan elkaar verwant zijn, meer op elkaar zouden moeten lijken voor het fenotype van interesse. Voor binaire kenmerken zoals slaapstoornissen kan men het herhalingsrisico voor familieleden meten. Dat wil zeggen, aangezien bij een familielid een stoornis is vastgesteld, wat is dan het risico bij de gezinsleden om dezelfde stoornis te hebben? Dit herhalingsrisico in families kan worden vergeleken met het risico op ziekte in de algemene bevolking om een schatting te geven van de erfelijkheidsgraad. Voor erfelijke eigenschappen zou het relatieve risico op herhaling moeten afnemen naarmate de onderzochte familierelaties genetisch minder vergelijkbaar worden; het risico op herhaling bij broers en zussen van getroffen individuen zou bijvoorbeeld groter moeten zijn dan bij neef en nicht van de getroffenen.
Resultaten van gezinsstudies worden bemoeilijkt door het feit dat familieleden vaak een vergelijkbare omgeving delen. Het kan moeilijk zijn om erachter te komen of het hogere risico in bepaalde gezinnen in vergelijking met de algemene bevolking te wijten is aan gedeelde genetische risicofactoren, gedeelde omgevingsrisicofactoren of een combinatie van beide. Tweelingstudies helpen om gedeelde genetische variantie te onderscheiden van andere bronnen van variantie, omdat wordt aangenomen dat tweelingparen veel gemeenschappelijke omgevingsfactoren delen – ze worden tegelijkertijd geboren, delen dezelfde intra-uteriene omgeving en gaan vaak naar dezelfde school. Met deze bron van variantie gecontroleerd, kunnen de overeenkomsten en verschillen tussen tweelingen worden gescheiden in genetische en omgevingsbronnen. Schattingen van erfelijkheidsgraad worden afgeleid door vergelijkingen tussen monozygote en dizygote tweelingparen. Toegenomen gelijkenis in fenotype tussen monozygote paren (die genetisch identiek zijn) vergeleken met dizygote tweelingparen (die de helft van hun genetische varianten met elkaar delen) levert bewijs voor erfelijkheid. Zoals gepresenteerd in een recente publicatie waarin de erfelijkheidsgraad van accumulatie van prestatietekorten tijdens slaapgebrek wordt vastgesteld, 20 zijn er verschillende complementaire methoden die kunnen worden gebruikt voor het evalueren van erfelijkheidsgraad in tweelingmonsters. We beschrijven deze methoden kort.
Zoals besproken met betrekking tot prestatietekorten tijdens slaapgebrek, 20 zijn drie methoden voor het schatten van erfelijkheidsgraad bij tweelingen (1) klassieke erfelijkheidsschatting, (2) variantieanalyse (ANOVA). , en (3) op waarschijnlijkheid gebaseerde schatting van variantiecomponenten. Elk van deze methoden kan nuttig zijn om de erfelijkheidsgraad te vergelijken met bestaande literatuur en om verschillende aannames te evalueren. Klassieke erfelijkheidsgraad wordt afgeleid met behulp van de verschillen in de intraclass correlatiecoëfficiënt (ICC) statistieken tussen monozygote (ICCMZ) en dizygote (ICCDZ) tweelingparen.21 Met behulp van deze waarden wordt erfelijkheidsgraad (aangeduid met h2) geschat als h2 = 2 • (ICCMZ – ICCDZ ). Naast het schatten van erfelijkheidsgraad, kan de klassieke benadering ook een schatting geven van de gedeelde gemeenschappelijke omgevingsvariantie, die wordt geschat als 2 • ICCDZ – ICCMZ. Vervolgens gebruikt de ANOVA-benadering combinaties van de monozygote en dizygote schattingen van de gemiddelde kwadraten van binnen-tweelingparen en tussen-tweelingparen in combinatie met specifieke aannames over de variabiliteit (bijv. Die totale variabiliteit is gelijk in monozygote en dizygote tweelingen) .22,23 Ten slotte maakt de benadering met maximale waarschijnlijkheidsvariantiecomponenten gebruik van modelspecifieke covariantiematrices23-25 en, belangrijker nog, maakt het onderzoek mogelijk van specifieke patronen van genetische overdracht en berekeningen van standaardfouten en P-waarden die verband houden met erfelijkheidsschattingen. Deze modellen van genetische overdracht omvatten componenten die verband houden met additieve genetische effecten (A), dominante genetische effecten (D), algemene milieueffecten (C) en unieke individuele effecten (E) .25 Het ACE-model gaat bijvoorbeeld uit van additieve genetische effecten, gedeelde omgevingen en unieke individuele componenten van variabiliteit.Door verschillende modellen te vergelijken, kunnen specifieke vragen over de wijze van genetische overerving worden beoordeeld. Over het algemeen zien we dat elke methode voor het schatten van erfelijkheidsgraad unieke voordelen heeft. Terwijl de klassieke methode een meer simplistische benadering van de berekening biedt, is het voordeel van het ANOVA-model het vermogen om specifieke aannames over de validiteit van het tweelingmodel te beoordelen. Hoewel het potentieel complexer is, kan de benadering met maximale waarschijnlijkheidsvariantiecomponenten informatie verschaffen over specifieke genetische transmissiemodellen.
Zoals later in dit hoofdstuk wordt besproken, maken recentere technieken het mogelijk om de erfelijkheidsgraad bij niet-verwante individuen te schatten door gelijktijdig te onderzoeken de associatie tussen een bepaald kenmerk en alle gegenotypeerde genetische polymorfismen.19,26-28 Deze technieken zijn onlangs gebruikt en uitgebreid om nauwkeuriger de hoeveelheid variabiliteit vast te leggen die we kunnen verwachten te verklaren via genoombrede associatieanalyses.
Vaststellen dat een bepaald kenmerk erfelijk is, impliceert sterk dat onderliggende genetische factoren een rol spelen bij het bepalen van het fenotype. Van veel slaapgerelateerde stoornissen en tussenliggende fenotypes is de afgelopen decennia aangetoond dat ze erfelijk zijn, waaronder slaapduur, 29-31 chronotype, 32-35 reactie op slaapverlies, 20 rustelozebenensyndroom (RLS), 36-38 slapeloosheid, 29,39-41 parasomnia, 42 obstructieve slaapapneu (OSA), 43-49 en belangrijke tussenliggende kenmerken voor OSA (zoals craniofaciale structuren, 50 weke delen volumes van de bovenste luchtwegen, 51 en ademhalingsreacties op hypoxie en hypercapnie52). Een van de meest erfelijke gedragskenmerken zijn de spectrale kenmerken van het elektro-encefalogram (EEG) tijdens de slaap.53
De erfelijkheidsgraad is slechts een schatting voor de specifieke populatie die in een onderzoek is opgenomen. Er is niet één echte erfelijkheidsgraad voor een bepaalde aandoening of eigenschap. In plaats daarvan kan de erfelijkheidsgraad in de tijd variëren naarmate de omgeving verandert, en kan deze verschillen in specifieke etnische groepen of in bepaalde leeftijdsgroepen (zie Visscher et al19 voor een overzicht van erfelijkheidsconcepten). Zo is de erfelijkheidsgraad van de slaapduur bij adolescenten waarschijnlijk anders dan bij oudere volwassenen. Het relatieve belang van genen en omgeving in populatievariatie kan variëren gedurende de levensduur. Daarom kunnen schattingen van erfelijkheidsgraad aanzienlijk variëren tussen studies.
Ondanks het observeren van erfelijkheidsschattingen van meer dan 50% voor sommige van deze eigenschappen, verklaren de tot nu toe ontdekte genetische varianten doorgaans in de orde van grootte van minder dan 5% van de bekende algehele variabiliteit in een bepaald fenotype. Het vinden van de oorzaken van deze “ontbrekende erfelijkheidsgraad” is een continu gebied van onderzoek, en methoden om de erfelijkheidsgraad van een bepaald fenotype te bepalen blijven zich ontwikkelen (voor recensies, zie 1,2,54-56). Verklaringen voor ontbrekende erfelijkheidsgraad zijn talrijk, waaronder een groot aantal veel voorkomende varianten met kleine effecten, meerdere zeldzame varianten met grote effecten, onvoldoende tagging van causale varianten in huidige genotyperingsplatforms, gen-gen en gen-omgeving interactieve effecten, en andere soorten genetische variaties (zoals kopieaantal varianten en epigenetische wijziging). Uiteindelijk zal het verklaren van de ontbrekende erfelijkheidsgraad waarschijnlijk zeer grote steekproeven en zowel rigoureuze als nieuwe analytische technieken vereisen.
