Publicatiedatum: juni 2016
Prostaatkanker is de meest voorkomende maligniteit bij Amerikaanse mannen, met een geschatte jaarlijkse incidentie van 180.890, voor een op de vijf nieuwe gevallen van kanker bij mannen.1 De op een na meest voorkomende doodsoorzaak door kanker bij Amerikaanse mannen, prostaatkanker zal naar verwachting in 2016 het leven eisen van 26.120 mannen in dit land.1 Voor mannen met castratieresistente prostaatkanker (CRPC ), de mediane overleving varieert van negen tot 34 maanden, afhankelijk van tal van factoren, waaronder maar niet beperkt tot de aanwezigheid van metastasen, de locatie en het volume van metastasen, de aanwezigheid van comorbiditeiten, de mate van erkende en ondervraagde symptomatologie, enz. .2
Terwijl metastasen wijdverspreid kunnen zijn bij gevorderde prostaatkanker 3, treft de ziekte voornamelijk het botcompartiment. Prostaatkanker heeft inderdaad een affiniteit voor metastasering naar bot, wat een matrix oplevert die rijk is aan factoren die de groei van tumorcellen stimuleren en een vicieuze cirkel van metastasen en botpathologie bevorderen.4 In de vroege stadia van gevorderde prostaatkanker, komen kwaadaardige cellen los van de primaire tumor lokaal migreren, bloed of lymfevaten binnendringen en zich door het lichaam verspreiden.4-6 Eenmaal in de bloedbaan hebben metastatische cellen (dat wil zeggen de ‘zaden’) een verminderde overleving buiten de primaire tumor (dat wil zeggen, het “thuisland”) vanwege de verdediging van het immuunsysteem en dus de juiste “grond” nodig hebben voor implantatie.5 Bijgevolg kunnen de “zaden” bij voorkeur migreren naar bot (dwz het “gastland”, zoals geïllustreerd in figuur 1) .4-6
Ongeveer 90% van de mannen met gevorderde prostaatkanker zullen botmetastasen ontwikkelen, 8 en ongeveer 50% van de mannen die van androgeengevoelige toestand naar niet-gemetastaseerde (M0) CRPC gaan, zullen binnen twee jaar botmetastasen ontwikkelen.9 Metastasenkomen bij voorkeur voor in botten van de wervelkolom, het bekken en de ribben, waar rood merg het meest voorkomt, 5,6 en komen ook voor in de schedel en lange botten van de ledematen.5,6,8
Variabele trekroutes van het bot Metastasen
De meeste mannen met klinisch gelokaliseerde prostaatkanker die botmetastasen ontwikkelen, zullen dat vele jaren doen nadat de primaire tumor is verwijderd, wat duidt op een vertraging van de tijd tussen de initiële interventionele therapie en de eerste indicatie van biochemisch recidief / PSA-terugval, dus suggereert micrometastasen.3 Er wordt aangenomen dat uitgezaaide prostaatkankercellen enkele jaren in het beenmerg sluimeren voordat ze transformeren in een proliferatief fenotype dat de metastatische progressie stimuleert.3 De volledige genoomsequentie heeft de genomische evolutie van CRPC belicht, vanaf de initiële tumorigenese, tot de verwerving van metastatisch potentieel, tot de ontwikkeling van castratieresistentie.10 Resultaten van genomische studies ondersteunen de theorie van progressie van kiemrust tot prol iferation, waarbij tumorcellen die een gemeenschappelijk erfgoed delen, van de ene locatie naar de andere reizen met behoud van hun genetische stempel.10 In die onderzoeken is aangetoond dat monoklonale en polyklonale metastatische tumorcellen bij voorkeur en vaak migreren tussen afgelegen locaties in plaats van als afzonderlijke golven van de primaire tumor (Figuur 2) .10 Die waarnemingen ondersteunen de hypothese van ‘zaad en aarde’, die stelt dat het metastatisch potentieel niet altijd een variabele is die alleen van de primaire tumor te maken heeft, maar kan worden verworven als een vertraagde gebeurtenis of kan optreden op afgelegen locaties van metastasen .10
Botmetastasen gaan gepaard met hogere mortaliteit
Botmetastasen duiden op een slechte prognose bij mannen met prostaatkanker en correleren met een significante mortaliteit. In een Deens cohortonderzoek onder 23.087 incidentele patiënten met prostaatkanker, van de 22.404 mannen zonder botmetastasen bij diagnose, was 56% in leven na vijf jaar (95% betrouwbaarheidsinterval: 54,9-56,7), vergeleken met 3% van de 2578 mannen die werden gediagnosticeerd met botmetastasen (95% BI: 2,2-3,4) .11 De plaats van metastasen kan ingrijpende prognostische implicaties hebben. In een analyse van 3.857 mannen uit de SEER-database die tussen 1991 en 2009 uitgezaaide prostaatkanker vertoonden, was progressie van bot naar meerdere metastatische locaties geassocieerd met toenemende mortaliteit (Figuur 3) .12 In die analyse werd de locatie van metastasen, na aanpassing voor confounders, kwam naar voren als een onafhankelijke prognostische factor.12 Met name patiënten die alleen botmetastasen hadden, hadden een 1,5 keer hogere kans op overlijden in vergelijking met mannen met alleen lymfeklieren (P = 0,02) .12 Bovendien hadden mannen met bot plus viscerale metastasen hadden een 1,3 keer hogere kans op overlijden dan mannen die alleen botmetastasen hadden.12 (zie figuur 3)
Impact van botmetastasen op kwaliteit van leven
Afgezien van overwegingen bij overlijden, kunnen botmetastasen ook een significante invloed hebben op de kwaliteit van leven als gevolg van de bijbehorende effecten.Terwijl vermoeidheid het meest stressvolle symptoom is dat wordt aangehaald door mannen met mCRPC, kunnen 14 patiënten met botmetastasen ook pijn ervaren, evenals een activiteitsbeperkende levensstijl, ongemak, 15,16 zwakte van de extremiteiten, 15 neurologische stoornissen, 17 kortademigheid, 15 verminderde mobiliteit, 15 verlies van blaas- en darmfunctie, 15 licht zintuiglijk verlies of gevoelloosheid, 15 verlies van eetlust, 18 slaapstoornissen.16 Met name een Amerikaans onderzoek uit 2015 in opdracht van Bayer HealthCare suggereert dat bijna zeven op de 10 (68%) mannen met gevorderde prostaatkanker negeren of onderrapporteren hun symptomen aan hun zorgverleners.19 De meest gerapporteerde symptomen door deelnemers aan de enquête waren: 19

• • Vermoeidheid: 85%
• • Pijn of pijn over het hele lichaam: 55%
• • Gevoelloosheid of zwakte: 55%
• • Slaapproblemen als gevolg van pijn: 42%
• • Moeilijkheden uitvoeren van normale activiteiten: 40%
• • Angst of angst als gevolg van pijn: 40%
• • Braken: 25% 18
• • Verlies van eetlust18

Gezien de frequentie – en routinematige onderrapportage – van symptomen, moeten zorgverleners zich concentreren op en proactiever zijn in het bespreken van symptomen met hun patiënten en hun verzorgers (meestal een echtgenoot of een ander gezin). lid) met prostaatkanker.
Economische last van botmetastasen
Botmetastasen vormen ook een aanzienlijke economische last voor de Amerikaanse gezondheidszorg, vooral wanneer patiënten skeletgerelateerde voorvallen (SRE’s) ervaren. Een model uit de SEER-database schatte de levenslange medische zorgkosten van $ 140.501 (95% BI: $ 140.252- $ 140.780) per persoon voor mannen ≥65 jaar bij wie van 1991 tot 2002 prostaatkanker was vastgesteld. In een gematchte case-control studie van de gebruikskosten van de gezondheidszorg onder 1.131 oudere patiënten met stadium IV gemetastaseerde (M1) prostaatkanker en SRE’s, maakten degenen die ruggenmergcompressie ondergingen met gelijktijdige chirurgie een gemiddelde kostprijs van $ 82.868 (95% BI: $ 67.472- $ 98.264). De op een na duurste SRE-groepen waren degenen die alleen botoperaties hadden ondergaan ($ 37.496; 95% BI: $ 29.684- $ 45.308), pathologische fracturen met gelijktijdige chirurgie ($ 34.169; 95% BI: $ 25.837 – $ 42.501), alleen compressie van het ruggenmerg ($ 25.793; 95 % BI: 20.933- $ 30.653), en alleen pathologische fracturen ($ 14.649; 95% BI: 6.537- $ 22.761).
Is eerdere detectie van botmetastasen van waarde?
De significante prognostische en economische implicaties van botmetastasen bij prostaatkanker hebben onderzoekers ertoe aangezet om te onderzoeken of eerdere detectie van botmetastasen van waarde is. Voor mannen met castratieresistente ziekte in stadium M0 (dwz prostaatkanker die zich niet heeft uitgezaaid buiten nabijgelegen lymfeklieren), beveelt de groep Prostate Cancer Radiographic Assessments for Detection of Advanced Recurrence (RADAR) een eerste beeldvormende scan aan wanneer het prostaatspecifieke antigeen ( PSA) -niveau is minimaal 2 ng / ml. Als de vorige scan negatief is, beveelt de RADAR-groep een tweede scan aan wanneer PSA gelijk is aan 5 ng / ml, en het scannen te herhalen bij elke verdubbeling van het PSA-niveau daarna, op basis van PSA-tests om de drie maanden. De groep waarschuwt in de praktijk voor overimaging en raadt daarom het scannen van nieuw gediagnosticeerde laagrisicopatiënten en de meeste patiënten met een middelhoog risico niet aan. In termen van kosteneffectiviteit beveelt de RADAR-groep conventionele botscintigrafie aan met behulp van technetium 99 (99mTc) en abdomen / bekken / thoraxcomputertomografie (CT) als beeldvormingsmodaliteiten voor initiële testen.22 Er zijn andere nieuwe beeldvormingsmodaliteiten beschikbaar (tabel 1), en de RADAR-groep stelt voor om gewone radiografie, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en 18F-natriumfluoride (NaF) met positronemissietomografie (PET) of CT te gebruiken (in het bijzonder voor detectie van botmetastasen); deze tests moeten indien nodig naar het oordeel van de arts worden uitgevoerd, aangezien ze nodig kunnen zijn om twijfelachtige laesies op te helderen. 22,23 (zie tabel 1)

Zoals weergegeven in tabel 1, worden PET / CT-scans met behulp van tracers, zoals 18F- NaF, bieden gevoeligheid en specificiteit die superieur zijn aan botscintigrafie en worden vaak in richtlijnen opgenomen.22
Gebruik van ALP en PSA om het risico op botmetastatische aandoeningen te voorspellen
Bot alkalische fosfatase (ALP), indien gebruikt in combinatie met PSA kan een effectieve onafhankelijke marker zijn voor het voorspellen van het risico op het ontwikkelen van botmetastasen, zoals gerapporteerd in een onderzoek onder 203 mannen met asymptomatische, niet eerder behandelde prostaatkanker (tabel 2). In multivariate analyses uit deze studie vertoonde de combinatie van verhoogde ALP en PSA (waarbij patiënten met ofwel verhoogde PSA OF verhoogde ALP als positief werden gecategoriseerd) de beste screeningwaarde voor het detecteren van botmetastasen, met een gevoeligheid van 98,2% en een specificiteit van 48,6% 0,26 ALP en PSA, samen met de aanbevelingen van de RADAR-groep, kunnen dus worden gebruikt om het begin van botmetastasen bij asymptomatische individuen te detecteren.22,26 (zie tabel 2)
Belangrijke botgerelateerde parameters bewaken als prognostische factoren voor totale overleving
Verschillende botgerelateerde parameters, waaronder die vermeld in tabel 3, zijn gevalideerd als individuele prognostische variabelen voor algehele overleving in patiënten met mCRPC.27 In een analyse van de prognostische waarde van meerdere botspecifieke parameters bij 1.901 patiënten die deelnamen aan een internationale, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-studie, waren de volgende factoren significant geassocieerd met een langere overleving.27 (Zie Tabel 3)
Verander de therapeutische aanpak naarmate de ziekte vordert
De aan- of afwezigheid van metastasen is een van de belangrijkste factoren die de klinische benadering van prostaatkanker beïnvloeden.22 De plaats / het volume van gemetastaseerde prostaatkanker kan in de loop van de tijd evolueren voor individuele patiënten, een proces dat belangrijke klinische implicaties heeft.22 Wanneer kanker zich uitbreidt tot op het bot, dient de arts de therapeutische benadering te heroverwegen als een niet alleen voor de primaire prostaatkanker, maar ook voor de behandeling van botmetastasen, aangezien klinisch-therapeutische interventies bij botmetastasen de uitkomsten kunnen beïnvloeden.3,10 Evenzo, wanneer kanker zich verspreidt van het bot naar de ingewanden, moet de klinische benadering zich richten op de behandeling van viscerale ook metastasen.28

Samenvatting
Bij het opstellen van een behandelplan voor prostaatkanker moet de clinicus rekening houden met de implicaties van hoe de plaats, locatie van de gemetastaseerde ziekte en de tumorbelasting in de loop van de tijd kunnen evolueren.10,22 Gevorderde prostaatkanker is opmerkelijk omdat het voornamelijk in de botten verblijft.4-6 Aangezien de overgrote meerderheid van mannen met gevorderde prostaatkanker botmetastasen zal ontwikkelen, waarvan de aanwezigheid wijst op een slechte prognose, gaat dit ook gepaard met verhoogde mortaliteit en morbiditeit.8,12 Mannen met botmetastasen ervaren doorgaans meerdere en gevarieerde symptomen die de kwaliteit van leven negatief kunnen beïnvloeden.13-18
Vroege detectie van botmetastasen kan daarom de klinische besluitvorming ondersteunen en kan worden ondervraagd door de evaluatie van laboratorium-, klinische en symptoombeoordeling van patiënt en zorgverlener. De RADAR-groep beveelt specifieke strategieën aan om vroege identificatie van metastasen bij patiënten met prostaatkanker mogelijk te maken.22 Bovendien kan ALP plus PSA een effectieve marker zijn voor het voorspellen van het risico op botmetastasen.26 Tot slot, omdat prostaatkanker geassocieerd is met een verhoogde mortaliteit ziekte migreert van gelokaliseerde naar meerdere metastatische locaties, 12 het is belangrijk voor clinici om hun klinische benadering aan te passen naarmate de ziekte voortschrijdt.22
Geschreven door: Neal Shore, MD, FACS

1. Siegel, R.L., K.D. Miller en A. Jemal, Kankerstatistieken, 2016. CA: een kankertijdschrift voor clinici, 2016. 66 (1): p. 7-30.
2. Kirby, M., C. Hirst en E.D. Crawford, Karakterisering van de castratieresistente prostaatkankerpopulatie: een systematische review. Internationaal tijdschrift voor klinische praktijk, 2011. 65 (11): p. 1180-92.
3. van der Toom, E.E., J.E. Verdone en K.J. Pienta, Verspreide tumorcellen en kiemrust bij metastasen van prostaatkanker. Huidige mening in de biotechnologie, 2016. 40: p. 9-15.
4. Yin, J.J., C.B. Pollock en K. Kelly, Mechanismen van kankermetastase tot op het bot. Celonderzoek, 2005. 15 (1): p. 57-62.
5. Bagi, C.M., skeletimplicaties van prostaatkanker. Journal of musculoskeletal & neuronale interacties, 2003. 3 (2): p. 112-7.
6. Kingsley, L.A., et al., Moleculaire biologie van botmetastase. Moleculaire kankertherapie, 2007. 6 (10): p. 2609-17.
7. Pienta, K.J., et al., De kankerdiaspora: metastase voorbij de zaad- en bodemhypothese. Klinisch kankeronderzoek: een officieel tijdschrift van de American Association for Cancer Research, 2013. 19 (21): p. 5849-55.

8. Bubendorf, L., et al., Metastatische patronen van prostaatkanker: een autopsiestudie bij 1.589 patiënten. Menselijke pathologie, 2000. 31 (5): p. 578-83.
9. Smith, M.R., et al., Ziekte en gastheerkarakteristieken als voorspellers van tijd tot eerste botmetastase en overlijden bij mannen met progressieve castratieresistente niet-gemetastaseerde prostaatkanker. Kreeft, 2011. 117 (10): p. 2077-85.
10. Gundem, G., et al., De evolutionaire geschiedenis van dodelijke gemetastaseerde prostaatkanker. Nature, 2015. 520 (7547): p. 353-7.
11. Norgaard, M., et al., Skeletgerelateerde gebeurtenissen, botmetastasen en overleving van prostaatkanker: een populatie-gebaseerd cohortonderzoek in Denemarken (1999 tot 2007). The Journal of urology, 2010. 184 (1): p. 162-7.
12. Gandaglia, G., et al., Impact van de plaats van metastasen op overleving bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker. Europese urologie, 2015. 68 (2): p. 325-34.
13. Resnick, M.J. en D.F. Penson, Kwaliteit van leven met gevorderde uitgezaaide prostaatkanker. The Urologic Clinics of North America, 2012. 39 (4): p. 505-15.
14. Colloca, G., et al., Incidentie en correlaten van vermoeidheid bij metastatische castratieresistente prostaatkanker: een systematische review. Klinische urogenitale kanker, 2016. 14 (1): p. 5-11.
15.Farrell, C., Botmetastasen: beoordeling, beheer en behandelingsopties. British journal of nursing, 2013. 22 (10): p. S4, S6, S8-11.
16. Autio, K.A., et al., Prevalentie van pijn en analgetisch gebruik bij mannen met gemetastaseerde prostaatkanker met behulp van een door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaat. Journal of oncology practice / American Society of Clinical Oncology, 2013. 9 (5): p. 223-9.
17. Selvaggi, G. en G.V. Scagliotti, Beheer van botmetastasen bij kanker: een overzicht. Kritische recensies in oncologie / hematologie, 2005. 56 (3): p. 365-78.
18. Hamilton, W., et al., Klinische kenmerken van uitgezaaide kanker in de eerstelijnszorg: een case-control studie met behulp van medische dossiers. Het Britse tijdschrift voor algemene praktijk: het tijdschrift van het Royal College of General Practitioners, 2015. 65 (637): p. e516-22.
19. MenWhoSpeakUp Prostaatkanker Symptomen Enquête – Amerikaanse resultaten. 2015 27 mei 2016]; Beschikbaar vanaf: https://www.menwhospeakup.com/prostate-cancer-survey/.
20. Stokes, M.E., et al., Levenslange economische last van prostaatkanker. BMC gezondheidsdienstenonderzoek, 2011. 11: p. 349.
21. Jayasekera, J., et al., De economische last van skeletgerelateerde gebeurtenissen bij oudere mannen met uitgezaaide prostaatkanker. PharmacoEconomics, 2014. 32 (2): p. 173-91.
22. Crawford, E.D., et al., Uitdagingen en aanbevelingen voor vroege identificatie van gemetastaseerde ziekte bij prostaatkanker. Urologie, 2014. 83 (3): p. 664-9.
23. Koo, P.J. en E. David Crawford, (1) (8) F-NaF PET / CT en (1) (1) C-Choline PET / CT voor de eerste detectie van gemetastaseerde ziekte bij prostaatkanker: overzicht en mogelijk gebruik. Oncologie, 2014. 28 (12): p. 1057-62, 1064-5.
24. O “Sullivan, GJ, FL Carty, and CG Cronin, Imaging of bone metastasis: An update. World journal of radiology, 2015. 7 (8): p. 202-11.
25. Mhawech-Fauceglia, P. , et al., Prostaatspecifieke membraanantigeen (PSMA) eiwitexpressie in normale en neoplastische weefsels en de gevoeligheid en specificiteit ervan in prostaatadenocarcinoom: een immunohistochemische studie met behulp van meerdere tumorweefsel-microarray-techniek. Histopathology, 2007. 50 (4): p. 472-83.
26. Moslehi, M., et al., Voorspellers van botmetastasen bij de stadiëring vóór de behandeling van asymptomatische behandelingsnaïeve patiënten met prostaatkanker. Revista espanola de medicina nucleair e imagen moleculair, 2013. 32 ( 5): blz. 286-9.
27. Fizazi, K., et al., Botgerelateerde parameters zijn de belangrijkste prognostische factoren voor de algehele overleving van mannen met botmetastasen door castratieresistente prostaatkanker. Europese urologie, 2015. 68 (1): p. 42-50.
28. Halabi, S., et al., Meta-analyse ter evaluatie van de impact van de plaats van metastase op de algehele overleving i n Mannen met castratieresistente prostaatkanker. Journal of clinical oncology: officieel tijdschrift van de American Society of Clinical Oncology, 2016. 34 (14): p. 1652-9.