Onderzoekers hebben geweten dat genen bijdragen aan autisme sinds de jaren zeventig, toen een team ontdekte dat identieke tweelingen vaak de aandoening delen. Sindsdien hebben wetenschappers potentiële genetische boosdoeners bij autisme verzameld, een proces dat DNA-decoderingstechnologieën in het afgelopen decennium hebben versneld.

Naarmate dit werk vorderde, hebben wetenschappers een verscheidenheid aan soorten genetisch materiaal ontdekt. veranderingen die ten grondslag kunnen liggen aan autisme. Hoe meer wetenschappers in DNA graven, hoe ingewikkelder de bijdrage ervan aan autisme lijkt te zijn.

Hoe weten onderzoekers dat genen bijdragen aan autisme?
Sinds de eerste autisme-tweelingstudie in 1977 hebben verschillende teams vergeleken autisme komt voor bij tweelingen en toonde aan dat autisme in hoge mate erfelijk is. Als een identieke tweeling autisme heeft, is er een kans van ongeveer 80 procent dat de andere tweeling het ook heeft. Het overeenkomstige percentage voor twee-eiige tweelingen is ongeveer 40 procent.

Genetica houdt echter duidelijk niet alle autisme-risico’s in. Omgevingsfactoren dragen ook bij aan de aandoening – hoewel onderzoekers het niet eens zijn over de relatieve bijdragen van genen en omgeving. Sommige omgevingsrisicofactoren voor autisme, zoals blootstelling aan een immuunrespons van de moeder in de baarmoeder of complicaties tijdens de geboorte, werken mogelijk samen met genetische factoren om autisme te veroorzaken of de kenmerken ervan te versterken.

Bestaat er zoiets als een autisme-gen?
Niet echt. Er zijn verschillende aandoeningen geassocieerd met autisme die het gevolg zijn van mutaties in een enkel gen, waaronder fragiele X- en Rett-syndromen. Maar minder dan 1 procent van de niet-syndromale gevallen van autisme komt voort uit mutaties in een enkel gen. Tot nu toe bestaat er in ieder geval niet zoiets als een ‘autisme-gen’ – wat betekent dat geen enkel gen consequent gemuteerd is bij elke persoon met autisme. Er lijkt ook geen enkel gen te zijn dat autisme veroorzaakt telkens wanneer het wordt gemuteerd.

Toch groeit de lijst van genen die betrokken zijn bij autisme. Onderzoekers hebben ongeveer 100 genen opgeteld die volgens hen sterk verband houden met autisme. Veel van deze genen zijn belangrijk voor communicatie tussen neuronen of controleren de expressie van andere genen.

Hoe dragen deze genen bij aan autisme?
Veranderingen, of mutaties, in het DNA van deze genen kunnen leiden tot autisme. Sommige mutaties zijn van invloed op een enkel DNA-basenpaar, of ‘letter’. In feite heeft iedereen duizenden van deze genetische varianten. Een variant die bij 1 procent of meer van de bevolking wordt aangetroffen, wordt als ‘algemeen’ beschouwd en wordt een enkelvoudig nucleotidepolymorfisme of SNP genoemd.

Veel voorkomende varianten hebben doorgaans subtiele effecten en kunnen samenwerken om bij te dragen aan autisme . ‘Zeldzame’ varianten, die bij minder dan 1 procent van de mensen worden aangetroffen, hebben doorgaans sterkere effecten. Veel van de mutaties die tot nu toe met autisme verband houden, zijn zeldzaam. Het is aanzienlijk moeilijker om veelvoorkomende varianten te vinden voor het risico op autisme, hoewel er enkele onderzoeken gaande zijn.

Andere veranderingen, bekend als kopieaantalvariaties (CNV’s), verschijnen als verwijderingen of duplicaties van lange stukken DNA en bevatten vaak veel genen.

Maar mutaties die bijdragen aan autisme zitten waarschijnlijk niet allemaal in genen, die minder dan 2 procent van het genoom uitmaken. Onderzoekers proberen de resterende 98 procent van het genoom binnen te dringen om te zoeken naar onregelmatigheden die verband houden met autisme. Tot nu toe worden deze regio’s slecht begrepen.

Zijn alle mutaties even schadelijk?
Nee. Op moleculair niveau kunnen de effecten van mutaties verschillen, zelfs tussen SNP’s. Mutaties kunnen schadelijk of goedaardig zijn, afhankelijk van hoeveel ze de functie van het overeenkomstige eiwit veranderen. Een missense-mutatie ruilt bijvoorbeeld het ene aminozuur in het eiwit voor het andere. Als de substitutie het eiwit niet significant verandert, is het waarschijnlijk goedaardig. Een onzinmutatie daarentegen voegt een ‘stop’-teken in een gen in, waardoor de eiwitproductie voortijdig stopt. Het resulterende eiwit is te kort en functioneert niet of nauwelijks.

Hoe verwerven mensen mutaties?
De meeste mutaties worden overgeërfd van ouders, en ze kunnen algemeen of zeldzaam zijn. Mutaties kunnen ook spontaan ontstaan in een eicel of zaadcel, en komen dus alleen voor bij het kind en niet bij haar ouders. Onderzoekers kunnen deze zeldzame ‘de novo’ mutaties vinden door de DNA-sequenties van mensen met autisme te vergelijken met die van hun onaangetaste familieleden. Spontane mutaties die ontstaan na de conceptie zijn meestal ‘mozaïek’, wat betekent dat ze slechts enkele van de cellen in het lichaam aantasten.

Kan genetica verklaren waarom jongens meer kans hebben dan meisjes om autisme te hebben?
Misschien. Meisjes met autisme lijken meer mutaties te hebben dan jongens met de aandoening. En jongens met autisme erven hun mutaties soms van onaangetaste moeders.Samen suggereren deze resultaten dat meisjes op de een of andere manier resistent kunnen zijn tegen mutaties die bijdragen aan autisme en een grotere genetische hit nodig hebben om de aandoening te krijgen.

Is er een manier om op mutaties te testen voordat een kind wordt geboren?
Artsen screenen routinematig de chromosomen van een baby in ontwikkeling om grote chromosomale afwijkingen, waaronder CNV’s, te identificeren. Er zijn prenatale genetische tests voor sommige syndromen die verband houden met autisme, zoals het fragiele X-syndroom. Maar zelfs als een zich ontwikkelende baby deze zeldzame mutaties heeft, is er geen manier om zeker te weten of hij later de diagnose autisme zal krijgen.