• CYP-enzymer
  • In vitro
    • In vitro markørreaksjoner
    • In vitro selektive hemmere
    • In vitro induktorer
  • Kliniske indeksmedisiner
    • Kliniske indekssubstrater
    • Kliniske indekshemmere
    • Kliniske indeksinduserer
  • Eksempler på kliniske substrater, hemmere og induktorer
    • Kliniske substrater
    • Kliniske hemmere
    • Kliniske induktorer
• Transportører
  • In vitro
    • In vitro substrater
    • In vitro-hemmere
  • Eksempler på kliniske substrater, hemmere og induktorer
    • Kliniske substrater
    • Kliniske hemmere

Tabell 1-1: Eksempler på in vitro markørreaksjoner for P450-mediert metabolisme (26.9.2016)

* Anbefal bruk av 2 strukturelt ikke-relaterte CYP3A4 / 5-substrater for evaluering av in vitro CYP3A4 / 5-hemming.

Tabell 1-2: Eksempler på in vitro selektive hemmere for P450-mediert metabolisme (26.9.2016)

De fleste kjemiske hemmere er ikke spesifikke for et enkelt CYP-enzym. Selektiviteten og styrken til inhibitorer bør verifiseres under de samme eksperimentelle forhold ved bruk av probesubstrater for hvert CYP-enzym.

* Tidsavhengige inhibitorer. ** Ingen selektiv hemmer er tilgjengelig in vitro for CYP2C19- og CYP2B6-medierte metabolismer. Inhibitorene som er oppført her, kan brukes sammen med annen informasjon, for eksempel metabolske profiler oppnådd fra enkle enzymekspresjonssystemer.

Tabell 1-3.Eksempler på in vitro induktorer for P450-mediert metabolisme (26.9.2016)

Tabell 2-1: Eksempler på kliniske indeks substrater for P450-mediert metabolisme (til bruk i indeks kliniske DDI studier) (9/26 / 2016)

* Merk : Indekssubstrater viser forutsigbart eksponeringsøkning på grunn av hemming eller induksjon av en gitt metabolsk vei og brukes ofte i potensielle kliniske DDI-studier. Se avsnitt IV.A.2. av det viktigste kliniske DDI-veiledningsdokumentet for detaljer. Sensitive indeks-substrater er indeksmedisiner som viser en økning i AUC på ≥5 ganger med sterke indekshemmere av en gitt metabolsk vei i kliniske DDI-studier. Moderat følsomme substrater er medikamenter som viser en økning i AUC på ≥2 til < 5 ganger med sterke indekshemmere av en gitt metabolsk vei i kliniske DDI-studier.

Denne tabellen er utarbeidet for å gi eksempler på klinisk sensitive eller moderat følsomme indekssubstrater og er ikke ment å være en uttømmende liste. Indekssubstrater oppført i denne tabellen ble valgt med tanke på følsomhet, spesifisitet, sikkerhetsprofiler og tilstrekkelig antall rapporterte kliniske DDI-studier med forskjellige in vivo-hemmere (≥ 3 for CYP3A eller ≥ 2 for CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 og 2D6) . DDI-data ble samlet basert på et søk i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database, og listen over referanser er tilgjengelig her.

(a) Vi har for øyeblikket ikke sensitive indekssubstrater for CYP2B6.
(b) Også OATP1B1-substrat.
(c) Moderat følsomme substrater.
(d) S-lansoprazol er et sensitivt substrat hos CYP2C19 EM-personer.

Forkortelser:
AUC: areal under konsentrasjon-tidskurven; CYP: cytokrom P450; DDI: interaksjon med legemiddel EM: omfattende metaboliseringsmiddel; OATP1B1: organisk aniontransporterende polypeptid 1B1.

Tabell 2-2: Eksempler på kliniske indekshemmere for P450-mediert metabolisme (for bruk i indeks kliniske DDI studier) (26.9.2016)

Merk: Indekshemmere hemmer forutsigbart metabolisme via en gitt vei og brukes ofte i potensielle kliniske DDI-studier. Se avsnitt IV.A.2. av hovedveiledningsdokumentene for detaljer. Sterke og moderate hemmere er medikamenter som øker AUC for sensitive indekssubstrater av en gitt metabolsk vei henholdsvis ≥5 ganger og ≥2 til < 5 ganger.

Denne tabellen er utarbeidet for å gi eksempler på kliniske indekshemmere og er ikke ment å være en uttømmende liste. Indekshemmere oppført i denne tabellen ble valgt basert på styrke og selektivitet av inhibering, sikkerhetsprofiler og tilstrekkelig antall rapporterte kliniske DDI-studier med forskjellige in vivo-substrater. DDI-data ble samlet inn basert på et søk i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database, og listen over referanser er tilgjengelig her.

(a) Sterk hemmer av CYP1A2 og CYP2C19, og moderat hemmer av CYP2D6 og CYP3A.
(b) Vi har for øyeblikket ikke indekshemmere for CYP2B6.
(c) Sterk hemmer av CYP2C8, svak hemmer av CYP2B6 og hemmer av OATP1B1. Glukoronidmetabolitten er også en hemmer for CYP2C8 og OATP1B1.
(d) Sterk hemmer av CYP2C8 og hemmer av OATP1B1 og OAT3. Glukoronidmetabolitten er også en hemmer for CYP2C8 og OATP1B1.
(e) Sterk hemmer av CYP2C19 og moderat hemmer av CYP2C9 og CYP3A.
(f) Sterke inhibitorer av CYP2C19 og CYP2D6. (g) P-gp-hemmer (definert som de som øker AUC for digoksin til ≥1,25 ganger).

Forkortelser:
AUC: areal under konsentrasjonstidskurven; CYP: cytokrom P450; DDI: interaksjon med legemiddel OATP1B1: organisk aniontransporterende polypeptid 1B1; OAT3: organisk aniontransportør 3; P-gp: P-glykoprotein.

Tabell 2-3: Eksempler på kliniske indeksindusere for P450-mediert metabolisme (til bruk i indeks kliniske DDI-studier) (26.9.2016)

Merk: Indeksindusere induserer forutsigbart metabolisme via en gitt vei og brukes ofte i potensielle kliniske DDI-studier. Se avsnitt IV.A.2. av hovedveiledningsdokumentene for detaljer. Indusere med sterk og moderat indeks er medisiner som reduserer AUC for sensitive indekssubstrater av en gitt metabolsk vei med henholdsvis ≥80% og ≥50% til < 80%.

Denne tabellen er utarbeidet for å gi eksempler på kliniske indeksindusere og ikke ment å være en uttømmende liste. Indeksinduktorer oppført i denne tabellen ble valgt basert på induksjonsstyrke, sikkerhetsprofiler og antall rapporterte kliniske DDI-studier med forskjellige in vivo-substrater (≥ 2 substrater). DDI-data ble samlet inn basert på et søk i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database, og listen over referanser er tilgjengelig her.

(a) Sterk induserer av CYP1A2, CYP2C19, CYP3A og moderat induserer av CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(b) Sterk induserer av CYP3A og moderat induserer av CYP1A2, CYP2C19.

Forkortelser:
AUC: areal under konsentrasjonstidskurven; CYP: cytokrom P450; DDI: interaksjon medikament-medikament.

Tabell 3-1: Eksempler på kliniske substrater for P450-mediert metabolisme (for samtidig bruk kliniske DDI-studier og / eller medikamentmerking) (12/03/2019)

Merk: Sensitive substrater er medikamenter som viser en økning i AUC på ≥5 ganger med sterke indekshemmere av en gitt metabolsk vei i kliniske DDI-studier. Moderat følsomme substrater er legemidler som viser en økning i AUC på ≥2 til < fem ganger med sterke indekshemmere av en gitt metabolsk vei i kliniske DDI-studier. Følsomme substrater av CYP3A med ≥10 ganger økning i AUC ved samtidig administrering av sterke indekshemmere er vist over den stiplede linjen. Andre eliminasjonsveier kan også bidra til eliminering av substratene som er oppført i tabellen ovenfor, og bør vurderes når man vurderer potensialet for medisininteraksjon.

Denne tabellen er utarbeidet for å gi eksempler på kliniske substrater og ikke ment å være en uttømmende liste. DDI-data ble samlet basert på et søk i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database.

(a) Oppført basert på en in vivo induksjonsstudie, og den observerte effekten kan delvis tilskrives induksjon av andre pathway (s).
(b) OATP1B1 substrat.
(c) Listet basert på farmakogenetiske studier.
(d) S-lansoprazol er et sensitivt substrat hos CYP2C19 EM-forsøkspersoner.
(e) Sensitivt substrat for CYP2D6 og moderat sensitivt substrat for CYP3A.
(f) Vanligvis administrert til pasienter i kombinasjon med ritonavir, en sterk CYP3A-hemmer.
(g) Syreform er et OATP1B1-substrat

Forkortelser:
AUC: areal under konsentrasjon-tidskurven; CYP: cytokrom P450; DDI: interaksjon med legemiddel EM: omfattende metaboliseringsmiddel; OATP1B1: organisk aniontransporterende polypeptid 1B1.

Tabell 3-2: Eksempler på kliniske hemmere for P450-mediert metabolisme (for samtidig bruk kliniske DDI-studier og / eller legemiddelmerking) (03/06/2020)

Merk: Sterke, moderate og svake hemmere er medikamenter som øker AUC for sensitive indekssubstrater av en gitt metabolsk vei ≥5 ganger, ≥2 til < 5 ganger og ≥1,25 til henholdsvis <. Sterke hemmere av CYP3A som forårsaker ≥10 ganger økning i AUC for sensitivt indekssubstrat (er) er vist over den stiplede linjen.

Denne tabellen er utarbeidet for å gi eksempler på kliniske hemmere og er ikke ment å være en uttømmende liste. DDI-data ble samlet basert på et søk i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database.

(a) Sterk hemmer av CYP1A2 og CYP2C19. Moderat hemmer av CYP3A og Svak hemmer av CYP2D6.
(b) Moderat hemmer av CYP2C8 og svak hemmer av CYP2B6.
(c) Sterk hemmer av CYP2C19 og svak hemmer av CYP2B6.
(d) Sterk hemmer av CYP2C19 og CYP3A, og svak hemmer av CYP2B6.
(e) Sterk hemmer av CYP2C8 og hemmer av OATP1B1 og OAT3.
(f) Sterk hemmer av CYP2C19 og moderat hemmer av CYP2C9 og CYP3A. (g) Sterke hemmere av CYP2C19 og CYP2D6.
(h) P-gp-hemmer (definert som de som øker AUC for digoksin til ≥1,25 ganger).
(i) Sterke hemmere av CYP3A og svak hemmer av CYP2D6.
(j) Ritonavir er vanligvis gitt i kombinasjon med andre anti-HIV eller anti-HCV medisiner i klinisk praksis. Forsiktighet bør utvises ved ekstrapolering av den observerte effekten av ritonavir alene til effekten av kombinasjonsregimer på CYP3A-aktiviteter.
(k) Effekten av grapefruktjuice varierer mye mellom merkevarer og er konsentrasjons-, dose- og preparatavhengig. Studier har vist at det kan klassifiseres som en «sterk CYP3A-hemmer» når et bestemt preparat ble brukt (f.eks. Høy dose, dobbelt styrke) eller som en «moderat CYP3A-hemmer» når et annet preparat ble brukt (f.eks. Lav dose, enkelt styrke).
(l) Klassifiseringen er basert på studier utført med intravenøst administrert conivaptan.
(m) Diltiazem økte AUC for visse sensitive CYP3A-substrater (f.eks. buspiron) mer enn fem ganger.

Forkortelser:
AUC: areal under konsentrasjon-tidskurven; CYP: cytokrom P450; DDI: interaksjon med legemiddel HIV: humant immunsviktvirus; HCV: hepatitt C-virus; OATP1B1: organisk aniontransporterende polypeptid 1B1; OAT3: organisk aniontransportør 3; P-gp: P-glykoprotein.

Tabell 3-3: Eksempler på kliniske induktorer for P450-mediert metabolisme (for samtidig bruk av kliniske DDI-studier og / eller medikamentmerking) (12/03/2019)

Merk: Sterke, moderate og svake induktorer er legemidler som reduserer AUC for sensitive indekssubstrater av en gitt metabolsk vei med ≥80%, ≥50% til < 80% og ≥20% til henholdsvis < 50%.

Denne tabellen er utarbeidet for å gi eksempler på kliniske indeksinduktorer og ikke ment å være en uttømmende liste. DDI-data ble samlet inn basert på et søk i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database.

(a) Sterk induserer av CYP3A og moderat induserer av CYP1A2, CYP2C19.
(b) Sterk induser av CYP2C19, CYP3A og moderat induserer av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(c) Moderat induserer av CYP1A2 med en dose på 800 mg / dag ritonavir (ikke med andre anti-HIV-legemidler). Effekt på CYP1A2 ved lavere doser av ritonavir er ukjent.
(d) Svak induserer av CYP2B6, CYP2C9 og CYP2C19. Klassifisering er basert på studier utført med selve ritonavir (ikke med andre anti-HIV-medikamenter) i doser på 100-200 mg / dag, selv om større effekter er rapportert i litteraturen for høye doser ritonavir.
(e) Sterk induserer av CYP2B6, CYP3A og svak induserer av CYP2C9.
(f) Moderat induserer av CYP2B6, CYP2C19 og CYP3A.
(g) Sterk induserer av CYP3A og moderat induserer av CYP2C9 og CYP2C19.
(h ) Effekten av johannesurt varierer mye og er preparatavhengig.
(i) Basert på effekt av 200 mg / dag modafinil. En høyere dose (400 mg / dag) modafinil hadde større induksjonseffekt på CYP3A.

Forkortelser:
AUC: areal under konsentrasjon-tidskurven; CYP: cytokrom P450; DDI: interaksjon mellom legemidler og medikamenter.

Tabell 4-1: Eksempler på in vitro-substrater for transportører (26.9.2016)

Merk:
(a) Også en substrat av OATP1B3.
(b) Også et substrat av OATPs.
(c) Også et substrat av MRP2.
(d) Også et substrat av MRP3.
(e) Også et substrat av P-gp.
(f) Også et substrat for NTCP.
(g) Selektivt substrat for OATP1B3 (vs. OATP1B1).
(h) Ki-verdien er estimert til å være lavere i inhiberingsstudier. Dette stoffet har egnede egenskaper av et markørmedikament.
(i) Selektivt substrat for OATP1B1 (vs. OATP1B3). Det er rapportert at den estimerte Ki-verdien i inhiberingsstudier har en tendens til å være lavere.
(j) Også et substrat av BCRP.
(k) Også et substrat for OAT3.
(l) Selektivt substrat for OATP1B3 (vs. OATP1B1). Tilsetning av albumin til studiesystemet bør vurderes for å redusere effekten av uspesifikk absorpsjon.
(m) Også et substrat for OATP1B1.
(n) Også et substrat for OAT1.
(o) Substrat av OCT og MATEs.

Denne tabellen er utarbeidet for å gi eksempler på in vitro substrater for forskjellige transportører og ikke ment å være en uttømmende liste.

Tabell 4-2: Eksempler på in vitro hemmere for transportører (26.9.2016)

Denne tabellen er utarbeidet for å gi eksempler på in vitro-hemmere for forskjellige transportører og ikke ment å være en uttømmende liste.

Tabell 5- 1: Eksempler på kliniske substrater for transportører (til bruk i kliniske DDI-studier og / eller legemiddelmerking) (12/03/2019)

Merk:
Kriterier for valg av kliniske substrater er som følger:

• P-gp: (1) AUC fold-øke ≥2 med verapamil eller kinidin samtidig administrering og (2) in vitro transport av P-gp ekspresjonssystemer, men ikke omfattende metabolisert.
• BCRP: (1) AUC fold-økning e≥2 med farmakogenetisk endring av ABCG2 (421C > A) og (2) in vitro-transport med BCRP-ekspresjonssystemer.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) AUC fold-økning ≥2 med rifampin (enkelt dose) eller cyklosporin A samtidig administrering, eller farmakogenetisk endring av SLCO1B1 (521T > C) og (2) in vitro transport av OATP1B1 eller OATP1B3 ekspresjonssystemer.
• OAT1 / OAT3: (1) AUC fold-økning ≥1,5 med probenecid samtidig administrering, (2) fraksjon utskilt uendret inn i urinen som et uendret medikament ≥ 0,5, og (3) in vitro-transport ved OAT1- eller OAT3-ekspresjonssystemer.
• OCT2 / MATE: Veletablert substrat for kationisk transportsystem (metformin).

Denne tabellen er utarbeidet for å gi eksempler på kliniske underlag for forskjellige transportører og ikke ment å være en uttømmende liste. DDI-data ble samlet inn basert på et søk i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database.

(a) In vitro-data antydet høyere bidrag av OATP1B3 enn OATP1B1.
(b) In vitro og farmakogenetiske data antydet høyere bidrag til OATP1B1 enn OATP1B3.
(c) In vitro-data antydet høyere bidrag til OAT1 enn OAT3.
(d) in vitro data antydet høyere bidrag til OAT3 enn OAT1.
(e) Fexofenadin er et substrat for både P-gp og OATP1B.

Forkortelser:
AUC: areal under plasmakonsentrasjon-tidskurven.

Tabell 5-2: Eksempler på klinisk hemmere for transportører (til bruk i kliniske DDI-studier og legemiddelmerking) (26.9.2016)

Merk:
Kriterier for valg av in vivo-hemmere er som følger:

• P-gp: (1) AUC fold-økning av digoksin ≥2 med samtidig administrering og (2) in vitro-hemmer.
• BCRP: (1) AUC fold-økning av sulfasalazin ≥1,5 med samtidig administrering og (2) in vitro-hemmer. Syklosporin A og eltrombopag ble også inkludert, selv om tilgjengelig DDI-informasjon var med rosuvastatin, hvor hemming av både BCRP og OATP kan ha bidratt til den observerte interaksjonen.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) AUC fold-økning ≥2 for minst ett av de kliniske substratene i tabell 2-3 med samtidig administrering og (2) in vitro-hemmer.
• OAT1 / OAT3: (1) AUC fold-økning ≥1,5 i minst en av kliniske substrater i tabell 2-3 med samtidig administrering og (2) in vitro-hemmer. <. i = «» >
• OCT2 / MATE: (1) AUC fold-økning av metformin ≥ 1,5 med samtidig administrering og (2) in vitro-hemmer.

Denne tabellen er utarbeidet for å gi eksempler på kliniske hemmere for forskjellige transportører og ikke ment å være en uttømmende liste. DDI-data ble samlet basert på et søk i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database.

(a) De fleste P-gp-hemmere hemmer også CYP3A. (b) In vivo-data foreslo spesifikk inhibering av OAT1.

Forkortelser:
AUC: areal under plasmakonsentrasjon-tidskurven.