Siden godkjenningen av den første angiotensinreseptorblokkeringen (ARB) i 1994, > 11 000 pasienter har deltatt i randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier av de forskjellige midlene som nå er i denne klassen.1 Disse studiene har konsekvent vist toleransen til disse midlene. Toleranse er et viktig hensyn ved forskrivning av beslutninger generelt, men spesielt med antihypertensiv terapi. Omtrent halvparten av alle antihypertensive behandlingssvikt er resultatet av dårlig overholdelse.2 Mange faktorer bidrar til dette problemet, inkludert bivirkninger forbundet med noen antihypertensiva, som hoste, tretthet, svimmelhet, ødem, hoste og hodepine.3

Sikkerhet og toleranse for ARBs

Generelt tolereres ARBs godt. Bivirkninger rapportert i kliniske studier har blitt beskrevet som mild til moderat og inkluderer hodepine, svimmelhet, svimmelhet, kvalme og diaré.4 Fordi hoste er et vanlig problem assosiert med angiotensinkonverterende enzymhemmere (ACEI), har mange av ARB-studiene adressert dette symptomet. Totalt sett er hostefrekvensen hos ARB-behandlede pasienter signifikant lavere enn hos de som tar ACEI eller diuretika, og sammenlignbar med placebo.5-9

Angioødem er en mer alvorlig bivirkning av antihypertensiva og vanligvis involverer ansikt, lepper, tunge, strupehode, samt andre steder. Det kan forekomme ved bruk av ACEI, vasopeptidasehemmere og, sjeldnere, ARB.10,11 Estimater av forekomsten av angioødem hos ACEI-behandlede pasienter varierer, fra 0,1% til 2% .12 Selv om forekomsten er relativt lav, med tanke på at mer enn 30 millioner pasienter blir behandlet med ACEI, kan angioødem fortsatt utgjøre et stort antall dødsfall per år.

Selv om den eksakte mekanismen som er ansvarlig for angioødem, er ukjent, antas det at den i det minste delvis skyldes økt tilgjengelighet av bradykinin. 13-15 Av denne grunn antas det noen ganger at medisiner som ikke påvirker bradykinin. metabolisme bør ikke utgjøre en risiko for angioødem hos pasienter som hadde denne komplikasjonen mens de tok ACEI.16 Fordi ARB selektivt blokkerer angiotensin type I-reseptoren og ikke er kjent for å påvirke bradykinin, kan de være assosiert med en lavere forekomst av angioødem enn det som ble observert med ACEIs.17-19 Noen dyredata antyder imidlertid at det kan være en sammenheng mellom ARB-bruk og økte vevsbradykininnivåer sekundært til stimulering av type 2-reseptorer for angiotensin II.15

Muligheten for kryss- anafylaktiske reaksjoner mellom ACEI og ARB kan ikke utelukkes. Sica og Black11 anbefalte at pasienter som har opplevd ACEI-relatert angioødem, bør ARB brukes forsiktig, hvis i det hele tatt. Warner og kollegaer20 gjennomførte et MEDLINE litteratursøk etter publikasjoner angående angioødem og ARB mellom januar 1966 og august 1999 og identifiserte 19 saksrapporter om angioødem med ARB. En pasient ble behandlet med valsartan, mens de andre 18 pasientene fikk losartan. Blant disse 19 pasientene hadde 6 (32%) tidligere opplevd en episode med angioødem tilskrevet ACEI-behandling.

En klinikk rapporterte om sin erfaring over 3 år med 10 tilfeller der pasienter med bekreftet angioødem tilskrev ACEI-bruk ble trygt byttet til en ARB uten hendelser.14 Seks av de berørte pasientene hadde fått ACEI i mer enn 1 år før de utviklet angioødem. I alle tilfeller ble ARB godt tolerert. En større klinisk studie rapporterte om utfallet av 64 pasienter med ACEI-relatert angioødem, hvorav 24 byttet til ARBs.16 Som rapportert i den mindre kliniske studien 14 var bruken av ARBs som substitutiv terapi i den større studien stort sett gunstig. Studien fant at en ARB kan ha forårsaket angioødem hos bare 2 av de 26 pasientene som byttet til denne klassen medikamenter, et antall forfatterne antydet var for lite til å være av klinisk bekymring.16

Legge til innsikt av slike tilfelle rapporter i medisinsk litteratur er betydelig kunnskap hentet fra overvåking etter markedsføring, som kan være verdifull for å bestemme forekomsten av angioødem og andre bivirkninger assosiert med medikamentell behandling. US Food and Drug Administration (FDA) ‘s Advers Event Reporting System (AERS) -database er en ressurs for å identifisere bekymringsområder. Forskere søkte på 2,5 millioner rapporter om bivirkninger i FDAs AERS-database for å identifisere forskjeller i rapporteringen av angioødem blant pasienter som fikk ACEI og ARB og presenterte funnene i en plakatpresentasjon på det vitenskapelige møtet i American Society of Hypertension 2005. 21 Bivirkninger rapportert gjennom første kvartal 2004 ble inkludert i analysen, uavhengig av om stoffet var ansett som mistenkt eller samtidig med hensyn til uønskede hendelser.Totalt antall bivirkningsrapporter med angioødem var henholdsvis 851 og 6642 for ARB og ACEI. Tilsvarende rapporteringsandeler av angioødem var 3,0% (851 av 28 624) for ARB og 5,6% (6642 av 119 556) for ACEI. Rapporteringsandelen angioødem for individuelle stoffer innen hver legemiddelklasse varierte mellom 2,2% og 3,4% og 3,5% og 6,5% for agenter innen henholdsvis ARB- og ACEI-klassene.

Fordi AERS-databasen er avhengig av frivillig rapporter, er det ikke representativt for praksis i samfunnet og krever ytterligere bekreftelse gjennom riktig utformede epidemiologiske studier. Kjennetegn som det høye nivået av underrapportering og muligheten for å rapportere skjevheter i dette systemet krever at disse resultatene tolkes med forsiktighet. Imidlertid er denne analysen i samsvar med rapporter i den kliniske studielitteraturen som viser at angioødem forekommer oftere med ACEI enn ARB.

Livskvalitetshensyn

Utover sikkerhet og toleranse, bidrar opplevelser med livskvalitet (QOL) også til pasientens overholdelse. To nylige studier har evaluert effekten på QOL av å bytte fra andre klasser av antihypertensiva til ARB. En åpen studie evaluerte en endring i diett fra dihydropyridin kalsiumkanalblokkere (CCB), de hyppigst brukte antihypertensiva i Japan, til kandesartan cilexetil. 22 CCB-bivirkninger, som nokturi, rødme og hjertebank, rapporteres å være et problem i denne populasjonen.22 Hundre pasienter med mild til moderat hypertensjon som ble behandlet med dihydropyridin-CCBs ble tilfeldig valgt for å få kandesartan (8-12 mg en gang daglig), og deretter fulgt i 3 måneder.

Blodtrykk (BP) var like godt kontrollert med begge medisinene. Candesartan-pasienter viste imidlertid forbedringer i flere aspekter av QOL, inkludert generelle symptomer, fysiske symptomer og velvære, arbeid og tilfredshet, søvnskala, emosjonell tilstand og kognitiv funksjon. De i alderen = 65 år rapporterte en betydelig forbedring i seksuell funksjon.

Den andre studien evaluerte effekten av en endring i medisinering på symptomer og QOL hos 550 pasienter som rapporterte plagsomme bivirkninger fra antihypertensiva.23 Pasienter tok en rekke BP-medisiner, men de vanligste var ACEI og CCB. Legene endret pasientens BP-medisiner til enten valsartan (70% av pasientene) eller valsartan + hydroklortiazid (HCTZ) (30% av pasientene), og deretter overvåket pasientene i 7 uker. Etter endringen, alvorlighetsgraden av hoste, hodepine og ødem ble redusert hos henholdsvis 93%, 86% og 87% av pasientene. QOL-data ble samlet inn for 420 pasienter, som rapporterte signifikante forbedringer i gjennomsnittlig fysisk og mental score etter endring til valsartan eller valsartan + HCTZ.

Konklusjon

Som klasse tolereres ARB generelt godt. Bivirkninger rapportert i kliniske studier, som hodepine og svimmelhet, er beskrevet som mild til moderat. Samlet sett er hostefrekvensen i ARB-behandlet pasienter er signifikant lavere enn hos de som tar ACEI og kan sammenlignes med placebo. Angioødem er en sjelden, men potensielt dødelig bivirkning av ACEI-behandling som rapporteres sjeldnere hos pasienter som bruker ARB. QOL-vurderinger av pasienter som bytter fra andre BP-medisiner til AR Bs viste forbedringer i både fysisk og mental status etter endringen i medisiner.

2. Stephenson J. Manglende overholdelse kan forårsake halvparten av antihypertensiva «feil». JAMA. 1999; 282: 313-314.

3. Hunt SM. Livskvalitetskrav i studier av antihypertensiv terapi. Qual Life Res. 1997; 6: 185-191.

4. Se S, Stirling AL. Candesartan cilexetil: en angiotensin II-reseptorblokker. Am J Health Syst Pharm. 2000; 57: 739-746.

5. Benz J, Oshrain C, Henry D, Avery C, Chiang YT, Gatlin M. Valsartan, en ny angiotensin II-reseptorantagonist: en dobbeltblind studie som sammenligner forekomsten av hoste med lisinopril og hydroklortiazid. J Clin Pharmacol. 1997; 37: 101-107.

6. Lacourciere Y. Forekomsten av hoste: en sammenligning av lisinopril, placebo og telmisartan, en ny angiotensin II-antagonist. Telmisartan hostegruppe. Int J Clin Pract. 1999; 53: 99-103.

7. Lacourciere Y, Brunner H, Irwin R, et al. Effekter av modulatorer av renin-angiotensin-aldosteron-systemet på hoste. Losartan Hostegruppe. J Hypertens. 1994; 12: 1387-1393.

8. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, et al. Valsartan, captopril eller begge i hjerteinfarkt komplisert av hjertesvikt, dysfunksjon i venstre ventrikkel eller begge deler. N Engl J Med. 2003; 349: 1893-1906.

9. Wu SC, Liu CP, Chiang HT, Lin SL. Prospektiv og randomisert studie av den antihypertensive effekten og toleransen til tre antihypertensiva, losartan, amlodipin og lisinopril, hos hypertensive pasienter. Hjerteskip. 2004; 19: 13-18.

10. Fanger LM. Angioneurotisk ødem. J Clin Hypertens (Greenwich). 2001; 3: 262-263.

11.Sica DA, Black HR. Angioødem ved hjertesvikt: forekomst med ACE-hemmere og sikkerhet ved behandling med angiotensinreseptorblokker. Hjertesvikt. 2002; 8: 334-341,345.

14. Gavras I, Gavras H. Er pasienter som utvikler angioødem med ACE-hemming, i fare for det samme problemet med AT1-reseptorblokkere? Arch Intern Med. 2003; 163: 240-241.

15. Irons BK, Kumar A. Valsartan-indusert angioødem. Ann Pharmacother. 2003; 37: 1024-1027.

16. Cicardi M, Zingale LC, Bergamaschini L, Agostoni A. Angioødem assosiert med bruk av angiotensinkonverterende enzymhemmer: resultat etter bytte til en annen behandling. Arch Intern Med. 2004; 164: 910-913.

17. Howes LG, Tran D. Kan angiotensinreseptorantagonister brukes trygt hos pasienter med tidligere ACE-hemmerindusert angioødem? Drug Saf. 2002; 25: 73-76.

19. Grossman E, Messerli FH, Neutel JM. Angiotensin II reseptorblokkere: like eller foretrukne erstatninger for ACE-hemmere? Arch Intern Med. 2000; 160: 1905-1911.

20. Warner KK, Visconti JA, Tschampel MM. Angiotensin II-reseptorblokkere hos pasienter med ACE-hemmerindusert angioødem. Ann Pharmacother. 2000; 34: 526-528.

22. Yamamoto S, Kawashima T, Kunitake T, Koide S, Fujimoto H. Effektene av å erstatte dihydropyridin kalsiumkanalblokkere med angiotensin II-reseptorblokker på livskvaliteten til hypertensive pasienter. Blood Press Suppl. 2003; 2: 22-28.

23. Goodman R, Lanese J, Singson C, et al. Symptomvurdering og livskvalitet hos hypertensive pasienter etter endring av antihypertensiv behandling til et regime som inneholder valsartan. J Clin Outcomes Res. 2004; 8: 1-14.