Til utgivelse: Mai 4, 2015

For første gang har forskere identifisert et eksisterende legemiddel som bremser veksten av den dødeligste hjernesvulsten i barndommen.

Legemidlet begrenset svulstens vekst i en labskål og forbedret overlevelsestiden til mus som fikk svulsten implantert i hjernen deres, ifølge forskere ved Stanford University School of Medicine, i samarbeid med kollegaer ved andre institusjoner. Arbeidet er bemerkelsesverdig fordi sykdommen, en hjernestamkreft kalt diffus indre pontin glioma, er nesten alltid dødelig og mangler effektiv behandling.

Et papir som beskriver funnene ble publisert online 4. mai i Nature Medicine.

«Det har vært over 200 kliniske studier av cellegift. medisiner for DIPG, og ingen har vist noen overlevelsesfordel, ”sa Michelle Monje, MD, PhD, assisterende professor i nevrologi ved Stanford og seniorforfatter av avisen. «Men disse forsøkene ble utført før vi visste noe om den unike biologien til denne svulsten.»

Mens de prekliniske dataene i den nye studien er oppmuntrende, advarte Monje om at stoffet, panobionstat, trenger ytterligere testing i en nøye overvåket klinisk studie hos mennesker. Forskergruppen planlegger nå en slik studie på barn med DIPG. Panobinostat ble nylig godkjent av Food and Drug Administration for behandling av en form for blodkreft.

Legemidlet reparerer en del av det cellulære maskineriet som nå er kjent for å være defekt i DIPG-tumorceller, viser den nye forskningen. «En viktig ting som er galt med DIPG-kreftceller blir korrigert av panobinostat,» sa Monje, som også behandler DIPG-pasienter i sin rolle som pediatrisk nevro-onkolog ved Lucile Packard Children’s Hospital Stanford. Imidlertid viste de nye dataene også at noen DIPG-celler utvikler resistens mot stoffet, noe som betyr at det sannsynligvis vil trenge å bli kombinert med andre legemidler for å oppnå de beste resultatene hos mennesker. «Jeg tror ikke dette er en kur, men jeg tror det vil hjelpe,» sa hun.

En ødeleggende diagnose

DIPG rammer 200-400 skolebarn i USA hvert år og har en overlevelsesrate på fem år på mindre enn 1 prosent; halvparten av pasientene dør innen ni måneder etter diagnosen. Stråling gir bare en midlertidig utsettelse fra svulstens vekst. I tillegg er den ubrukelig: Den vokser gjennom hjernestammen, der puste og hjerterytme kontrolleres, «med de sunne og syke cellene sammenflettet som to ullfarger strikket sammen,» sa Monje.

Svulsten har også vært vanskelig å studere. Fordi det ikke blir fjernet kirurgisk og heller ikke biopsiert, manglet forskere i flere tiår DIPG-vev for å undersøke i et laboratorium. Det endret seg for rundt seks år siden, da Monje og andre forskere begynte å be pasientens familier om å vurdere å donere svulster til forskning etter pasientens død. Som et resultat, i 2009, var en studie ledet av Monje den første i verden som rapporterte etablering av en serie DIPG-celler som kunne studeres i en tallerken. Nylig har forskere bestemt at 80 prosent av DIPG-svulster har en mutasjon i histon 3, et av proteinene som pakker DNA. Mutasjonen skader reguleringen av DNA i celler som er involvert i kreften – en form for epigenetisk endring.

Jeg tror ikke dette er en kur, men jeg tror det vil hjelpe.

I den nye studien undersøkte forskerteamet 16 DIPG-cellelinjer avledet fra pasientens svulster mot 83 mulige cellegiftmedisiner, og utsatte celler for små prøver av hvert legemiddel. Legemidlene ble valgt fordi de ble antatt å ha mulige effekter mot hjernesvulster og allerede ble brukt hos mennesker eller ble utviklet for menneskelig bruk.

Av de 83 stoffene viste bare et lite antall løfte om å bremse svulsten. cellers vekst. Teamet spores seks av legemidlets dose-respons-forhold på DIPG-celler og valgte panobinostat for videre studier. De bekreftet deretter styrken og mekanismen til panobinostat mot DIPG og viste at det normaliserte noen av de skadelige epigenetiske forandringene i cellene og også reduserte ekspresjonen av gener assosiert med kreftcellevekst.

Teamet demonstrerte videre at hos mus som hadde implantert DIPG-svulster i hjernestenglene, reduserte infusjon av panobinostat direkte i hjernestammen svulstvekst. De ga også legemidlet systemisk ved å injisere det i mus med DIPG-svulster, og viste at nok panobinostat nådde hjernestammen for å forlenge dyrenes overlevelse.

I en tallerken, DIPG-celler som overlevde initialdoser av panobinostat. utviklet noe motstand mot stoffet, fant studien.Teamet fant imidlertid også at et kjemikalie kalt GSKJ4, som tidligere har vist seg å hemme DIPG-celler, arbeidet synergistisk med panobinostat, med de to midlene som motvirker kjente mekanismer for epigenetisk dysfunksjon i DIPG-cellene. Selv om GSKJ4 ikke er godkjent som et medikament, reiser funnet muligheten for å utvikle legemiddelkombinasjoner for å behandle DIPG.

«Målet er multimodal behandling»

«Det er klart, neste trinn er å finne ut hva vi trygt kan kombinere med panobinostat for å øke effekten, «sa Monje. I tillegg til den planlagte kliniske studien, som vil teste om panobinostat alene forbedrer overlevelsestiden hos barn med DIPG, vil teamet hennes også undersøke andre legemidler i kombinasjon med panobinostat. «Målet er multimodal behandling for å forbedre resultatene for barn med DIPG,» sa hun.

Papirets hovedforfattere er Yujie Tang, PhD, en postdoktor ved Stanford; Catherine Grasso, PhD, en postdoktor ved Oregon Health & Science University; og Nathalene Truffaux, PhD, en kandidatstudent ved University of Paris-Sud.

Andre Stanford-medforfattere er postdoktorer Lining Liu, PhD, og Wenchao Sun, PhD; biovitenskapelige forskningsassistenter Pamelyn Woo, Anitha Ponnuswami og Spenser Chen; og Tessa Johung, medisinstudent.

Andre seniorforfattere er Charles Keller, MD, som var ved Oregon Health & Science University da forskningen ble utført og er nå vitenskapelig direktør og midlertidig administrerende direktør for Children’s Cancer Therapy Development Institute i Fort Collins, Colorado; Jacques Grill, MD, PhD, ved University of Paris-Sud; og Ranadip Pal, PhD, lektor i elektro- og datateknikk ved Texas Tech University.

De samarbeidet med forskere ved Université d’Evry-Val d’Essone i Frankrike; Texas Children’s Cancer Center og Baylor College of Medicine; Johns Hopkins University; National Cancer Institute; VU University Medical Center i Amsterdam; Cincinnati Children’s Hospital Medical Center; Hospital for Sick Children og University of Toronto i Canada; Children’s National Health Systems i Washington, DC; og Universitetssykehuset i Navarra i Spania.

Finansiering av forskningen ble gitt av The Lyla Nsouli Foundation, Children’s Oncology Group, DIPG Collaborative (The Cure Starts Now Foundation, Reflections of Grace Foundation, Smiles for Sophie Foundation, Cancer-Free Kids Foundation, Carly’s Crusade Foundation, Jeffrey Thomas Hayden Foundation, Soar with Grace Foundation), Accelerate Brain Cancer Cures Foundation, CureSearch for Childhood Cancer og Team Julian Foundation.

Ekstra finansiering var levert av National Institutes of Health (tilskudd K08NS070926), Alex’s Lemonade Stand Foundation, McKenna Claire Foundation, Connor Johnson Memorial Fund, Dylan Jewett Memorial Fund, Elizabeth Stein Memorial Fund, Dylan Frick Memorial Fund, Abigail Jensen Memorial Fund, Zoey Ganesh Memorial Fund , Wayland Villars DIPG Foundation, Jennifer Kranz Memorial Fund, Unravel Pediatric Cancer, Virginia & DK Ludwig Fund for Cancer Research, Price Family Charitable Fund, Matthew Larson Foundation, Godfrey Family Fund in Memory of Fiona Penelope, Child Health Research Institute i Stanford, Anne T. og Robert M. Bass Endowed Faculty Scholarship in Pediatric Cancer and Blood Diseases, Etoile de Martin, Foundation LEMOS og Le Defi de Fortunee, Scott Carter Foundation, Semmy Foundation, Department of Defense, Marie Curie (en stiftelse i Storbritannia), det spanske helsedepartementet, St. Baldrick’s Foundation og Iron Matt Foundation.

Informasjon om Stanfords avdeling for nevrologi & Nevrologiske vitenskaper, som også støttet arbeidet, er tilgjengelig på http://neurology.stanford.edu.