Planer for museet ble kunngjort i oktober 1989, omtrent 2½ år etter Warhols død. På tidspunktet for kunngjøringen ble verk til anslagsvis $ 80 millioner donert til nylig kunngjort museum av AWFVA og Dia Art Foundation. Thomas N. Armstrong III, som hadde vært direktør for Whitney Museum of American Art fra 1974 til 1990, ble utnevnt til museets første direktør i 1993. Matt Wrbican ble med i personalet på museet før det åpnet, lager inventar av Warhols eiendeler i New York, og har blitt arkivar og ekspert på Warhols arbeid.

Innen 1993 var 8800 kvadratmeter (8.200 m2) ) Industrilageret og dets omfattende renoveringer hadde kostet omtrent 12 millioner dollar, og AWFVA hadde donert mer enn 1000 av Warhols verk til over 55 millioner dollar, en donasjon som vokste til rundt 3000 verk.

13. mai –14, 1994, tiltrak museet rundt 25 000 besøkende til åpningshelgen.Armstrong, dets stiftelsesdirektør, trakk seg fra nin e måneder etter åpningen; på tidspunktet for hans avgang hadde museet hatt «spente forhold» med AWFVA og Carnegie Institute, dets økonomiske støtte, selv om The New York Times ikke kunne finne noen involverte som ville si om denne friksjonen spilte en rolle i Armstrongs resignasjon.

1. november 1997 donerte AWFVA alle Warhol film- og videoopphavsrett til museet.

I 2013 ble det kunngjort at i Manhattan, New York City, i Essex Crossing-utviklingen på Lower East Side, et anneks til det viktigste Pittsburgh-museet var planlagt å åpne innen 2017. Museet kunngjorde imidlertid i mars 2015 at det hadde droppet planene om å åpne New York-annekset.

I oktober 2019 ble et lydbånd med offentlig ukjent musikk av Lou Reed, basert på Warhols bok fra 1975, «The Philosophy of Andy Warhol: From A to B and Back Again», rapportert å ha blitt oppdaget i et arkiv. på museet i Pittsburgh.