Joan Bathon, MD (a Johns Hopkins Arthritis Center és a Johns Hopkins Arthritis Center webhelyének alapítója és igazgatója, 1999-2010; Jelenlegi hovatartozás, Columbia Egyetem)

Webhelyigazgató megjegyzése: Dr. Bathon vezette az etanercept egyik alapvető tanulmányát, amely bizonyította annak hatékonyságát a rheuamtoid ízületi gyulladásban, az ERA tanulmányt. Hozzájárulása az RA területén a klinikai vizsgálatoktól a szív- és érrendszeri betegségek jobb megértéséig terjed. Bár a rendelkezésre álló TNF-ekre vonatkozó információk ebben a cikkben elavultak lehetnek, ezt a “klasszikus” cikket archívumunk részeként tartottuk fenn, hogy bemutassuk ezen szerek fontos történelmi perspektíváját, amelyek ma a kezelési fegyverzetünk standard részei.

• Bevezetés
• TNF és TNF-receptorok
• TNF-gátlók kialakulása
• Állatkísérletek
• Humán klinikai vizsgálatok
• Potenciális mellékhatások és óvintézkedések
• Következtetés

Bevezetés

A tumor nekrózis faktor (TNF) inhibitorainak kifejlesztése egy olyan célzott pad-ágy melletti megközelítésből alakult ki, amelyben az alapvető patofiziológiai kutatások tanulságait tesztelték gyengítő krónikus gyulladásos betegségekben, különösen rheumatoid arthritisben (RA) szenvedő betegeknél. Amennyiben az összes korábbi RA-kezelés elsősorban serendipitous megfigyelésekből alakult ki, A TNF-inhibitorok jelentik az első “racionális alapú” kezelést, valamint az f az FDA által jóváhagyott rekombináns fehérjék (“biológia”) az RA kezelésére.

Míg egy T-sejt által közvetített, antigén-specifikus folyamat kétségtelenül kritikus fontosságú az RA iniciálásához, a tartós gyulladás legalább ugyanolyan mértékben függ szinoviális makrofágok és fibroblasztok általi citokintermelésről, amelyek autokrin vagy parakrin módon hatnak egymásra. A tumor nekrózis faktor-a (TNF-a) és az interleukin-1 (IL-1) a fő makrofág eredetű citokinek, amelyek jelen vannak a reumás ízületben, és mind a mátrixot lebontó proteázok, prosztanoidok, interleukin szintézisét és szekrécióját indukálják. -6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) és granulocita-makrofág kolóniastimuláló faktor (GM-CSF). Következésképpen a figyelem a RA kezelésének egyik módjára a TNF-a gátlására összpontosult.

TNF és TNF receptorok

A tumor nekrózis faktora eredetileg a transzplantált nekrózis kiváltó képessége miatt lett elnevezve. tumorsejtek egerekben. A krónikus betegségek során elpusztulást okozó “kachektin” nevű molekula tisztítását és klónozását később azonosnak találták a TNF-a-val. A TNF-et elsősorban a makrofágok és kisebb mértékben a limfociták termelik. A megfelelő receptorcsaládhoz kötődő polipeptid-család 17 ismert tagja. A polipeptid-ligandumokat egy közös magszekvencia jellemzi, amely várhatóan 10 b-lapot alkotó szekvenciát tartalmaz, és tartalmazzák a TNF-a, a limfotoxin-a és -b, a Fas ligandum, CD40 ligandum és mások (az alábbi I. táblázat) A TNF-a kezdetben szintetizálódik és transzmembrán molekulaként expresszálódik, amelynek extracelluláris részét ezt követően TNF-konvertáló enzim (TACE) hasítja az oldható 17 kDa molekula felszabadításához. – homotrimerként kering, és összekapcsolja rokon receptorait a sejtfelületeken.

I. táblázat A TNF ligandum / receptor szupercsalád * kiválasztott tagjai.
Ligandok	Receptorok
Lymphotoxin-a TNF-a Lymphotoxin-b OX40L CD40L FasL CD27L CD30L 4-1BB	TNF-R1 és -RII TNF- RI és -RII LT-bR OX40 CD40 Fas CD27 CD30 4-1BB
* Ez nem teljes lista. A TNF ligandumok és receptorok teljes listáját és a frissített nómenklatúrát lásd a 4. hivatkozásban.

A TNF-aby makrofágok és a T-sejtek viszonylag korlátozott szintézisével szemben a TNF-receptorokat (TNF-R) szinte minden emlős sejt expresszálja. Ez a mindenütt jelenlévő expresszió a TNF-R által kiváltott sejtspecifikus effektor molekulákkal együtt megmagyarázhatja a TNF hatásainak sokféleségét, amelyek magukban foglalják az apoptózist, a fehérje és a lipid gyulladásos molekulák szintézisét és a transzkripciós faktorokat. A TNF-R család más, egyetlen receptorhoz kötődő ligandumaival ellentétben a TNF és a limfotoxin-a képes megkötődni a TNF-RI (vagy p55) és a TNF-RII (vagy p75) jelölésű TNF-R mindegyikéhez. . A TNF és a receptor kölcsönhatása konformációs változást és a receptorok dimerizálódását vagy klaszterezését váltja ki, ami viszont kiváltja a sejtes választ. A TNF-R, akárcsak ligandumuk, a TACE segítségével hasítható le a sejt felszínéről, de az oldható TNF-R feltehetően csak kis mennyiségben van jelen a membránhoz kötött TNF-R-hez képest.

TNF-gátlók kifejlesztése

A TNF gátlásának eddig legszélesebb körben tanulmányozott két stratégiája monoklonális anti-TNF antitestekből és oldható TNF receptorokból (sTNF-R) áll (táblázat II). Elméletileg mindkét konstrukció kötődik a keringő TNF-a-hoz, korlátozva ezzel annak képességét, hogy bekapcsolódjon a sejtmembránhoz kötött TNF receptorokba és aktiválja a gyulladásos utakat. Az oldható TNF-R, de nem anti-TNF antitestek, szintén várhatóan megkötik a limfotoxint.

A monoklonális anti-TNF antitestek közül a legjobban az infliximab (Remicade®), amelyet eredetileg cA2-nek neveznek. Az Infliximab kiméra humán / egér monoklonális anti-TNFaantitest, amely az emberi (Hu) IgG1κ állandó régióiból áll, és egy nagy affinitású semlegesítő egér anti-HuTNFaantitest Fv régiójához kapcsolódik. Az antitest nagy affinitást mutat (Ka 1010 / mol) a rekombináns és természetes huTNFa iránt, és semlegesíti a TNF által közvetített citotoxicitást és egyéb funkciókat in vitro. A kiméra antitest egérfehérje-komponenseivel szembeni immunreakció lehetősége miatt alternatív stratégia volt egy teljesen humán anti-TNF monoklonális antitest kifejlesztése. Az egyik ilyen antitestet D2E7 néven, más néven adalumimabként fágmegjelenítési technológiával állították elő. Nagy irányú egér anti-TNF monoklonális antitestet alkalmaztunk templátként az irányított szelekcióhoz, amely magában foglalja az egér nehéz és könnyű láncainak teljes cseréjét humán megfelelőivel és az antigénkötő affinitás ezt követő optimalizálását. A D2E7 (HumiraTM) 2002 decemberében megkapta az FDA jóváhagyását.

A TNF gátlásának második megközelítésében az oldható TNF-R-t fúziós fehérjékké fejlesztették, amelyekben a huTNF- Az RI vagy a huTNF-RII egy humán immunglobulin-szerű molekulához kapcsolódik. Bár úgy gondolják, hogy a TNF-RI közvetíti a TNF biológiai hatásainak nagy részét in vivo, a tervezett sTNF-RI és sTNF-RII konstrukciók egyaránt hatásosnak tűnnek a TNF in vivo inhibitorai. Az etanercept (sTNF-RII: Fc; Enbrel®) az sTNF-R legjobban tanulmányozott, és felnőttek és gyermekek rheumatoid arthritisének kezelésére engedélyezett. Ez egy dimer konstrukció, amelyben két sTNF-RII (p75) kapcsolódik az emberi IgG1 Fc részéhez. A dimer receptor szignifikánsan nagyobb affinitással rendelkezik a TNF-a iránt, mint a monomer receptor (50-1000-szer nagyobb), és az Fc-struktúrához való kapcsolódás jelentősen meghosszabbítja a konstrukció felezési idejét in vivo. Bár természetellenes kapcsolódási helye is van, az anti-etanercept antitestek ritkán fordulnak elő. A monomer receptorok felezési idejének meghosszabbításának másik mechanizmusa a polietilénglikollal történő konjugáció. Az egyik ilyen konstrukció, a PEG-sTNF-RI (p55), számos ízületi gyulladásos állatmodellben mutatott hatékonyságot, és jelenleg korai klinikai vizsgálatokban vesz részt (lásd alább).

Állatkísérletek

Az állatmodellekben számos olyan bizonyíték áll rendelkezésre, amelyek alátámasztják a TNF jelentőségét, az emberi RA patogenezisében. Bár úgy gondolják, hogy a gyulladásos ízületi gyulladás egyetlen állatmodellje sem teljesen utánozza az emberi RA-t, az állatokon végzett vizsgálatok fontos információkat szolgáltattak a gyulladásos mediátorokról és azok lehetséges terápiás célpontjairól az emberi betegségben. A legmeggyőzőbbek a következő megállapítások:

• A TNF-a szintjének emelkedése a kollagén által kiváltott ízületi gyulladással (CIA) szenvedő egerek ízületeiben
• A CIA enyhítése vagy megelőzése anti -TNF blokkoló antitestek
• Gyulladásos ízületi gyulladás spontán kialakulása transzgénikus egerekben, amelyek túl expresszálják a TNF-a-t

Tanulmányok CIA-val egerekben. Az ízületi gyulladást (CIA) az egérben a fogékony egér törzsek natív II típusú kollagénnel történő immunizálása indukálja. A makroszkóposan nyilvánvaló ízületi gyulladás az immunizálást követő 28-35. Nap között fordul elő, és több hónapig fennáll, amíg az ízületek ankilózissá válnak.A CIA számos hisztopatológiai jellemzővel rendelkezik az RA-val, beleértve a mononukleáris sejtek beszivárgását és a szinoviális sejtek hiperpláziáját, amely pannus képződést eredményez, csont- és porcrombolással. RA-ban és CIA-ban egyaránt a betegségre való hajlamot az MHC II. Osztályú allélek korlátozzák, és az autoreaktív T-sejtek kiemelkedőek az ízületben, korlátozva a VbT-sejt-receptorok használatát. Ezen hasonlóságok miatt a CIA egy széles körben alkalmazott kísérleti modell az RA-ra.

Az RA-hoz hasonlóan számos tanulmány CIA egerekkel igazolta az emelkedett TNF-szintet az ízületi gyulladásban. Nemrég a CIA során a citokin expresszió szintjének felmérése céljából a CIA egereket hetente feláldoztuk a 21. naptól kezdve, a klinikai ízületi gyulladás megjelenése előtt. A citokin mRNS szintjét az ízületi szövetekben nagyon kvantitatív RNS védelmi vizsgálatokkal mértük. A TNF-a szintje a CIA betegség lefolyásának korai szakaszában megemelkedett, és a későbbi szakaszokban magas szinten tartott. A megemelkedett TNF-amRNS szinteket makroszkópos és mikroszkóposan nem érintett ízületekben is találtuk. A CIA egerek heti kezelése semlegesítő hörcsög monoklonális TNF-a elleni antitesttel az ízületi gyulladás megjelenése előtt enyhítette a betegség súlyosságát mind szövettanilag, mind klinikailag, bár az ízületi gyulladás előfordulása nem változott. Az antitestek kezelése nem sokkal az ízületi gyulladás megjelenése után hasonló, de kevésbé kifejezett hatással volt az ízületi gyulladás súlyosságának csökkentésére. Az anti-TNF terápia hatástalan volt, ha az artritisz kezdete után 7 nappal adták be. Érdekes, hogy az IL-1a és IL-1b elleni poliklonális antitest hatékony volt a CIA-ban a korai és a késői betegségben egyaránt. Az anti-TNF-terápia hatékonysága csak az egér CIA-jának korai betegségében markáns ellentétben áll a TNF-gátlók hatékonyságával mind korai, mind régóta fennálló RA-ban (lásd alább a Klinikai vizsgálatok című részt).

Hasonló eredményeket kaptunk sTNF-R1-IgG1 fúziós fehérje konstrukcióval nyertük. Az sTNF-R1-IgG1 beadása az ízületi gyulladás megjelenését megelőzően csökkentette az ízületi gyulladás súlyosságát, de a monoklonális antitest-vizsgálatoktól abban különbözött, hogy csökkentette az ízületi gyulladás előfordulását is. Azok az egerek, amelyek géncélzással hiányosak voltak a TNF-R1-ben, rezisztensek voltak a CIA kialakulására, megerősítve a TNF-R1 jelentőségét, valószínűleg a TNF által indukált adhéziós molekula expresszió és a mononukleáris sejtek beszivárgása révén az ízületi térbe.

Transzgenikus egerek túlexpresszálódása humán TNF-a.

A módosított humán TNF-atransgént expresszáló transzgénikus egereknél spontán kialakul egy krónikus polyarthritis, amely további bizonyítékot szolgáltat a TNF közvetlen részvételére a humán RA patogenezisében. Azok az egerek, amelyek humán TNF-transzgént hordoznak egy módosított 3′-régióval egy humán globin génből, deregulált humán TNF-expressziót mutatnak, ami alacsony szintű TNF-expressziót eredményez az ízületekben és számos más szervben. Ezzel szemben a vad típusú humán TNF transzgént hordozó egerek megfelelően szabályozott TNF expressziót mutattak. A deregulált TNF expressziójú egereknél krónikus szimmetrikus polyarthritis alakult ki, amelynek szövettani jellemzői hasonlóak a humán RA-hoz. Ez a folyamat nem igényelt specifikus genetikai hátteret a cél egerekben.

A humán RA-val való eltérések ellenére ezek az állatmodellek határozottan támogatják a TNF-et, mint a terápiás beavatkozás fontos célpontját.

Humán Klinikai vizsgálatok

Mivel a TNF-gátlók biztonságossága emberben nem volt ismert, az RA-ban végzett korai vizsgálatok olyan súlyos, régóta fennálló betegségben szenvedő betegeket céloztak meg, akik nem tudtak megfelelően reagálni a hagyományos kezelésekre, mint például a metotrexát, aranysók, immunszuppresszív szerek és mások. Újabban, amikor ezeknek a szereknek a biztonsága kibontakozott, a fiatalkori RA-ban szenvedő betegeket és a korai RA-ban szenvedő felnőtteket célozták meg. A tanulmányi eredmények kiválasztásának fejlődése abban is megtörtént, hogy a korábbi vizsgálatok a klinikai paraméterekre, mint végpontokra összpontosítottak, míg az újabb vizsgálatok a strukturális (radiográfiai) végpontokra összpontosítottak.

Néhány klinikai adat, amely bemutatják az RA kezelésére szolgáló két anti-TNF terápia FDA jóváhagyását. A megvitatandó szerek a következők:

• infliximab – egér-ember kiméra anti-humán TNF antitest
• etanercept – oldható p75 TNF receptor az IgG Fc részéhez kapcsolva

A RA lehetséges terápiáinak klinikai vizsgálatai során értékelt releváns eredmények magukban foglalják az egyedi klinikai paramétereket, a több klinikai paramétert integráló összetett pontszámokat és a radiográfiai pontszámokat.

Példák az egyes klinikai paraméterekre tartalmazza:

• érzékeny ízületek száma
• duzzadt ízületek száma
• eritrocita ülepedési sebesség (ESR) vagy C-reaktív fehérje (CRP)
• vizuális analóg skálák a fájdalomra, a funkcióra, a globális felmérésre

Az összetett pontszámra példa az ACR20 pontszám.

A rheumatoid arthritis kezelésének hatékonyságának értékelése során az „arany standard” azonban az, hogy képes lassítani vagy leállítani a betegség radiográfiai progresszióját – vagyis a kezelésnek lassítania vagy le kell állítania az új gyógyszerek kialakulását. vagy az erózió növelése és lassítja az új vagy progresszív ízületi tér szűkületének kialakulását. Számos pontozási rendszert fejlesztettek ki az RA ezen radiológiai megnyilvánulásainak számszerűsítésére.

Az infliximabot és az etanerceptet egyaránt kiterjedten tanulmányozták humán személyekben, és mindkettő Kezdetben e kezelések kísérleti jellege miatt csak a régóta fennálló, súlyos RA-ban szenvedő betegeket értékelték, és az azonosított eredmény klinikai (de nem radiológiai) javulás volt. több hagyományos RA-kezelés (pl. metotrexát, arany stb.) kudarcot vallott, a TNF-gátlókra adott klinikai válaszok örvendetesen robusztusak és gyorsak voltak. arly betegséget célozták meg tanulmányozás céljából, és válaszaik hasonlóan robusztusak voltak. Még meggyőzőbbek a korai és a késői betegségben szenvedő betegek radiográfiai adatai, amelyek bizonyítják, hogy az anti-TNF szerek képesek a betegek többségében lassítani vagy leállítani a radiográfiai károsodást.

Ezek az adatok a koncepció “igazolását” nyújtják embereket, hogy a TNF valóban az ízületi károsodás fontos patogén közvetítője az RA-ban. Talán a legérdekesebb ezekben a tanulmányokban az, hogy egyetlen citokin célzása (gátlása) mélyen megváltoztathatja ennek a betegségnek a történelmét.

Lehetséges mellékhatások és óvintézkedések

A TNF fontos szerepet játszik a gazdaszervezet védekezésében, különösen az intracelluláris mikroorganizmusok, például a Listeria és a mycobacteriumok elpusztításában, valamint egyes tumorsejtek apoptózisának kiváltásában. A TNF hosszú távú gátlása a fertőzések és a rosszindulatú daganatok fokozott előfordulásához vezethet, és mivel ezek a szerek genetikailag módosított fehérjék, amelyeket hosszú időn át ismételten adnak a c krónikus betegségek, az immunogenitás kérdései és az injekciós reakciók vizsgálatot igényelnek.

• az injekció beadásának helyén fellépő reakciók
• fertőzések
• rosszindulatú daganatok
• immunogenitás

Reakciók az injekció beadásának helyén

Mind az etanercept, mind az infliximab esetében az injekciós reakciók jelentik a leggyakoribb és következetes mellékhatást, bár ritkán korlátozzák a gyógyszerek beadását. A reakciók a kezelés megkezdése után korán jelentkeznek, általában enyheek és önkorlátozottak, csökkentek, majd ismételt adagolással teljesen megszűnnek. -a védelem az intracelluláris organizmusokkal, például Listeria és mycobactaeria fertőzéssel szemben, aggodalmat keltve a krónikus TNF-gátlás fokozott fertőzésének lehetőségével kapcsolatban. A TNF fokozódik a szisztémás keringésben az endotoxin vagy baktériumok beadása után, és a TNF az IL-1-gyel együtt felelős a szeptikus sokkban megfigyelhető fiziológiai változásokért. Az egerek géncélzással hiányosak a TNF-a > -ben, hiányoznak az elsődleges B-sejt-tüszők, és mind a T-függő, mind a T-független antigénekre nézve a humorális immunválasz károsodott. A TNF-a, TNFR1 (p55) vagy TNFR2 (p75) hiányos egerek nagyon érzékenyek a Listeria monocytogenes által okozott fertőzésre. Egy humán klinikai vizsgálatban a szeptikus sokk kezelése etanercepttel fokozta a gramm pozitív organizmusokkal rendelkező betegek mortalitását.

Ezen aggályok ellenére az etanercept önmagában vagy metotrexáttal kombinált kontrollos klinikai vizsgálatok nem mutattak növekedést. a fertőzések gyakoriságában, típusában vagy súlyosságában. Az infliximabbal végzett egyik vizsgálat során a kutatók azonban egy-egy tuberkulózis és kokcidiomikózis okozta halálesetről számoltak be. Mivel az infliximabot és az etanerceptet az FDA jóváhagyta és kereskedelemben kapható, a vártnál nagyobb számú TB-t és gombás fertőzést jelentettek. Úgy tűnik, hogy ezek az infliximab esetében gyakoribbak, talán a sztöchiometriai különbségek és az infliximab lassabb “off-rate” miatt az etanercepthez képest. A betegek körültekintő átvilágítása az anti-TNF terápia előtt ajánlott. . A TNF-gátlókkal kezelt betegeknél a fertőzés gondos figyelemmel kísérése szintén javasolt.

Malignitás

Az immunrendszer fontos szerepet játszik a rosszindulatú daganatok megfigyelésében, és különösen a TNF szerepe. A daganatos sejtek apoptózisának kiváltásában már megállapították, hogy a malignitás megnövekedett kockázata elméleti aggodalomra ad okot a krónikus, hosszú távú TNF-gátlás esetén. Sajnos a rövid távú klinikai vizsgálatok nem tudják megfelelően kezelni ezt a kérdést. a klinikai vizsgálatok során TNF-gátlókkal kezelt betegek nyomon követése, azonban a rosszindulatú daganatok arányának vagy típusának nyilvánvaló növekedése még nem jelent meg.A rosszindulatú daganat kockázatára adott végleges válaszok azonban szélesebb populációban várják a hosszú távú kezelési adatokat. Az adatok összegyűjtésére nyilvántartásokat hoztak létre.

Immunogenitás

Az Infliximab kiméra monoklonális antitest, amely 25% egérszekvenciát tartalmaz a TNF kötési helyén. Aggodalomra ad okot az egérszekvencia azon lehetősége, hogy olyan anti-infliximab- vagy humán anti-kiméra antitest-választ vált ki, amely korlátozná a terápiás hatékonyságot. Ilyen antitesteket valóban találtak, de egyidejű metotrexát alkalmazásával elnyomhatók. Ezeknek az antitesteknek a terápiás hatékonyságra gyakorolt hatása továbbra sem tisztázott.

Bár az etanercept teljes egészében emberi szekvenciából áll, a TNF receptor és az immunglobulin Fc régió csatlakozó régióiban neoepitópok keletkezhetnek, amelyek anti-anti etanercept antitest válasz. Ez nem tűnik relevánsnak. A két közzétett vizsgálatban nem blokkoló anti-etanercept antitesteket csak 2 betegnél találtak, és ezek nem gyakoroltak jelentős hatást a hatásosságra.

Nem egyértelmű etiológia és klinikai szignativitás az alacsony anti-anti-titrok kialakulása. – kettős szálú DNS (anti-ds-DNS) antitestek infliximabbal és etanerceptel kezelt betegeknél. Az anti-ds-DNS antitestek specifikusnak tekinthetők a szisztémás lupus erythematosusra. Azonban általában az infliximabbal vagy etanercepttel kezelt betegeknél, akiknél ezek az antitestek kifejlődtek, nincs lupusszerű betegség.

Következtetés

In vitro vizsgálatok arra utaltak, hogy a TNF a kritikus és proximális mediátor a gyulladásos út a reumás ízületben. Ennek a hipotézisnek a koncepcióját bizonyították állatkísérletek és klinikai kísérletek. A TNF gátlása nemcsak drámai módon csökkenti a gyulladás markereit, hanem lelassítja vagy leállítja a strukturális károsodást, és ezek a hatások ugyanolyan hatásosnak tűnnek a korai betegségben, mint a késői betegségben. Emberi értelemben ezeknek a hatékonyságoknak kevesebb funkcionális fogyatékosságot és magasabb életminőséget kell eredményezniük.

A TNF-gátlókkal történő reumás ízületi gyulladásban és gyulladásos bélbetegségben adott robusztus válasz valószínűleg a jéghegy csúcsa. Bármely krónikus (nem fertőző) gyulladásos betegség, amelyet elsősorban makrofágok vezérelnek, potenciális célpont lehet az anti-TNF terápia szempontjából. Például kísérleti kísérletek folynak a TNF-gátlók hatékonyságának értékelésére Wegeners granulomatosisban, psoriaticus ízületi gyulladásban, pangásos szívelégtelenségben és más betegségekben.

Az interleukin-1 potenciális hozzájárulása, függetlenül a TNF-a-tól, krónikus gyulladásos állapotokban még tisztázatlan, de valószínű, hogy a kombinált megközelítés mindkét monokin gátlására még erősebb lesz, mint bármelyik magányos megközelítés. Végül, az anti-TNF terápia abbahagyása után bekövetkező betegségaktivitás kijózanító emlékeztetője arra, hogy a gyulladásos kaszkádot megszakították a TNF semlegesítése, de hogy a betegség magának okait (okait) nem sikerült kezelni. / p>

1. Moreland LW, Heck Jr. LW és Koopman WJ. Biológiai szerek rheumatoid arthritis kezelésére. Arthritis Rheum40: 397409, 1997.
2. Le J és Vilcek, J. 1 Tumor nekrózis faktor és interleukin-1: Többszörösen átfedő biológiai aktivitású citokinek. Lab Invest56: 234248, 1987.
3. Wallach Varfolomeev EE, Malinin NL, Goltsev YV, Kovalenko AV és Boldin MP. Tumor nekrózis faktor receptor és Fas jelátviteli mechanizmusok. Annu Rev Immunol17: 331367, 1999.
4. Bazzoni F és Beutler, B. A tumor nekrózis faktor ligandum és receptor családok. New Engl J Med334: 17171725, 1996.
5. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Long-Fox A, Charles P, Katsikis P, Brennan FM, Walker J, Bijl H, Ghrayeb J és Woody JN. A reumás ízületi gyulladás kezelése kiméra monoklonális antitestekkel a tumor nekrózis faktor ellen a. Arthritis Rheum12: 16811690, 1993. hiányos egerek. J Immunol157: 3178-3182, 1996.
6. Keffer J, Probert, L., Cazlaris, H., Georgopoulos, S., Kasalaris, E., Kioussis, D. és Kollias, G. Transgenic emberi tumor nekrózis faktort expresszáló egerek: az ízületi gyulladás prediktív genetikai modellje. EMBO10: 4025-4031, 1991.
7. Maini RN, Breedveld FC, Kalden J. R. és mtsai. A daganatellenes nekrózis faktor, a monoklonális antitest többszörös intravénás infúziójának terápiás hatékonysága alacsony dózisú heti metotrexáttal kombinálva rheumatoid arthritisben. Arthritis Rheum41: 1552-1563, 1998.
8. Maini R, St. Clair EW, Breedveld F, Furst D és mtsai. Infliximab (kiméra tumorellenes nekrózis faktor, monoklonális antitest), szemben a placebóval, rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg metotrexátot kaptak: randomizált, III. Fázisú vizsgálat. Lancet354: 1932-1939, 1999.
9. Lipsky, P, van der Heijde DM, St. Clair EW, Furst DE és mtsai.Infliximab és metotrexát a rheumatoid arthritis kezelésében. New Engl J Med 343: 1594-1602, 2000.
10. Moreland, C., Smith, M.F., Eidlen, D., Arend, W.P. Interleukin 1 receptor antagonista (IL1RA) iL.W., Baumgartner, SW, Schiff, MH, Tindall, EA, Fleischmann, RM, Weaver, AL, Ettlinger, RE, Cohen, S., Koopman, WJ, Mohler, K., Widmer, MB és Blosch, CM 1997. Rheumatoid arthritis kezelése rekombináns humán tumor nekrózis faktor receptor (p75) -Fc fúziós fehérjével. New Engl J Med337: 141-147, 1997.
11. Bathon J, Martin RW, Fleischmann és mtsai. Az etanercept és a metotrexát összehasonlítása korai rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. New Engl J Med343: 1586-1593, 2000.
12. Rothe J, Lesslauer W, Lotscher H, Lang Y, Koebel P, Kontgen F és Althage A. A tumor nekrózis faktor 1 receptor nélküli egerek rezisztensek a TNF által közvetített toxicitásra, de nagyon érzékeny a Listeria monocytogenes fertőzésére. Nature364: 798-802, 1993.
13. Fisher CJ, Agosti JM, Opal SM, Lowry SF, Balk RA, Sadoff JC, Abraham E, Schein RM és Benjamin E. Szeptikus sokk kezelése a daganattal nekrózis faktor receptor: Fc fúziós fehérje. N Engl J Med334: 1697-1702, 1996.