Kiadáshoz: május 2015. április 4.
A tudósok először azonosítottak egy létező gyógyszert, amely lelassítja a gyermekkori leghalálosabb agydaganat növekedését.
A gyógyszer korlátozta a daganat növekedését egy laboratóriumi edényben, és a Stanford Egyetem Orvostudományi Karának kutatói szerint más intézmények munkatársaival együttműködve javította az agyukba ültetett egerek túlélési idejét. A munka azért figyelemre méltó, mert a diffúz belső pontinnak nevezett agyi rákos betegség A glioma szinte mindig halálos kimenetelű, és nincs hatékony kezelése.
A megállapításokat leíró cikket május 4-én tették közzé online a Nature Medicine szakon.
“A kemoterápiával több mint 200 klinikai vizsgálatot végeztek. gyógyszerek a DIPG-re, és egyik sem mutatott semmit a túlélési előny ”- mondta Michelle Monje, PhD, a Stanford neurológiai adjunktusa és a cikk vezető szerzője. “De ezeket a kísérleteket még azelőtt elvégezték, hogy bármit megtudtunk volna a daganat egyedülálló biológiájáról.”
Míg az új tanulmány preklinikai adatai biztatóak, Monje arra figyelmeztetett, hogy a panobionstat gyógyszernek további vizsgálatra van szüksége. szorosan figyelemmel kíséri az emberi klinikai vizsgálatot. A kutatócsoport most tervez egy ilyen vizsgálatot DIPG-ben szenvedő gyermekeknél. A Panobinostat-ot nemrégiben az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal jóváhagyta a vérrák egyik formájának kezelésére. A gyógyszer javítja a az új kutatás kimutatta, hogy a sejtmechanizmusnak a DIPG tumorsejtekben jelenleg hibásnak mondható része. “A DIPG rákos sejtekben nem megfelelő kulcsfontosságú tényeket a panobinostat korrigálja” – mondta Monje, aki a DIPG betegeket is gyermek neuro-onkológus a Stanile Lucile Packard Gyermekkórházban. Az új adatok azonban azt is kimutatták, hogy egyes DIPG-sejtek rezisztenciát fejtenek ki a gyógyszerrel szemben, ami azt jelenti, hogy valószínűleg más gyógyszerekkel kell kombinálni, hogy az embernél a legjobb eredményt elérjék. “Nem hiszem, hogy ez gyógyír, de úgy gondolom, hogy segít” – mondta.
A pusztító diagnózis
A DIPG 200–400 iskolás korú gyermeket érint az Egyesült Államokban évente, és ötéves túlélési aránya kevesebb, mint 1 százalék; a betegek fele a diagnózistól számított kilenc hónapon belül meghal. A sugárzás csak átmeneti visszavonulást okoz a daganat növekedésében. Ezenkívül működésképtelen: Növekszik az agytörzs, ahol a légzés és a szívverés szabályozva van, “az egészséges és beteg sejtek összekuszálódnak, mint a gyapjú két színének összekötése” – mondta Monje.
A daganatot szintén nehéz tanulmányozni. Mivel műtéti úton nem távolítják el, és tipikusan sem biopsziás, a kutatóknak évtizedek óta hiányzott a DIPG-szövet laboratóriumi vizsgálatához. Ez körülbelül hat évvel ezelőtt változott, amikor Monje és más tudósok elkezdték kérni a betegek családját, hogy fontolják meg a daganatok adományozását a betegek halála utáni kutatásokhoz. Ennek eredményeként 2009-ben a Monje által vezetett tanulmány elsőként a világon számolt be egy DIPG sejtvonal létrehozásáról, amelyet egy edényben tanulmányozni lehet. A közelmúltban a kutatók megállapították, hogy a DIPG daganatok 80 százalékában mutáció mutatkozik a hiszton 3-ban, amely a DNS-t csomagoló fehérjék egyike. A mutáció károsítja a rákban részt vevő sejtekben a DNS szabályozását – ez az epigenetikus változás egyik formája.
Nem hiszem, hogy ez gyógyír, de szerintem segít.
Az új tanulmányban a kutatócsoport 16, a betegek daganataiból származó DIPG sejtvonalat szűrött át 83 lehetséges kemoterápiás gyógyszerrel szemben, és minden sejtnek kis mintákat tett ki a sejteknek. A gyógyszereket azért választották, mert úgy gondolták, hogy lehetséges hatásuk van az agydaganatok ellen, és ezeket már emberekben alkalmazták, vagy emberi felhasználásra fejlesztették ki.
A 83 gyógyszer közül csak kis rész mutatta ígéretét a daganat lassításában. a sejtek növekedése. A csapat a gyógyszerek dózis-válasz viszonyának hatát követte nyomon a DIPG sejteken, és további vizsgálatokhoz kiválasztotta a panobinostátot. Ezután megerősítették a panobinostat hatékonyságát és mechanizmusát a DIPG-vel szemben, és kimutatták, hogy ez normalizálta a sejtek káros epigenetikai változásainak egy részét, és csökkentette a rákos sejtek növekedésével összefüggő gének expresszióját is.
A csapat továbbá bebizonyította, hogy , azoknál az egereknél, amelyeknél DIPG daganatot ültettek be az agytörzsükbe, a panobinostát közvetlen infúziója az agytörzsbe lassította a tumor növekedését. Szintén szisztémásan adták be a gyógyszert úgy, hogy DIPG-daganatos egerekbe fecskendezték be, és kimutatták, hogy elegendő panobinostat elérte az agytörzset, hogy meghosszabbítsa az állatok túlélését. Egy tálban olyan DIPG-sejtek, amelyek túlélték a panobinostat kezdeti adagjait kialakult némi rezisztencia a gyógyszerrel szemben – derült ki a tanulmányból.A csapat azonban azt is megállapította, hogy a GSKJ4 nevű vegyi anyag, amelyről korábban kimutatták, hogy gátolja a DIPG-sejteket, szinergikusan működött a panobinostattal, és a két szer ellensúlyozta a DIPG-sejtek epigenetikus diszfunkciójának ismert mechanizmusait. Bár a GSKJ4 nem engedélyezett gyógyszerként, az eredmény felveti a gyógyszerek kombinációinak kifejlesztésének lehetőségét a DIPG kezelésére.
“A cél a multimodális kezelés”
“Nyilvánvaló, hogy a következő lépés az, hogy megtudjuk, mit tudunk biztonságosan kombinálni a panobinostattal a hatékonyság növelése érdekében. “- mondta Monje. A tervezett klinikai vizsgálat mellett, amely azt vizsgálja, hogy a panobinostat önmagában javítja-e a túlélési időt a DIPG-ben szenvedő gyermekeknél, csapata más gyógyszereket is átvizsgál. kombináció a panobinostattal. “A cél a multimodális kezelés a DIPG-s gyermekek kimenetelének javítása érdekében” – mondta.
A cikk vezető szerzői Yujie Tang, PhD, a Stanford posztdoktori tudósai; Catherine Grasso, PhD, az Oregoni Egészségügyi & Tudományegyetem posztdoktori munkatársa; és Nathalene Truffaux, PhD, a Párizs-Szud-i Egyetem végzős hallgatója.
További Stanford-társszerzők Lining Liu, PhD és Wenchao Sun, PhD; élettudományi kutató munkatársak Pamelyn Woo, Anitha Ponnuswami és Spenser Chen; és Tessa Johung, orvostanhallgató.
További vezető szerzők Charles Keller, MD, aki az Oregon Health & tudományos egyetemen volt, amikor a kutatást végezték, és jelenleg jelenleg a coloradói Fort Collins-ban működő Gyermekrákterápiás Fejlesztési Intézet tudományos igazgatója és ideiglenes ügyvezető igazgatója; Jacques Grill, Ph.D., a Párizsi-Sud-i Egyetemen; és Ranadip Pal, PhD, a Texas Tech Egyetem villamos- és számítástechnikai docense.
Együttműködtek a francia Université d’Evry-Val d’Essone tudósaival; A texasi gyermekrákközpont és a Baylor College of Medicine; Johns Hopkins Egyetem; az Országos Rákintézet; VU Egyetemi Orvosi Központ, Amszterdam; Cincinnati Gyermekkórház Orvosi Központ; a Beteg Gyermekek Kórháza és a Kanadai Torontói Egyetem; Children’s National Health Systems Washington DC-ben; és a spanyolországi Navarra Egyetemi Kórház.
A kutatás finanszírozását a Lyla Nsouli Alapítvány, a Gyermek Onkológiai Csoport, a DIPG Collaborative (The Cure Starts Now Foundation, Reflections of Grace Foundation, Smiles for Sophie) biztosította. Alapítvány, Rákmentes Gyerekek Alapítvány, Carly’s Crusade Alapítvány, Jeffrey Thomas Hayden Alapítvány, Soar with Grace Alapítvány), az Agyrák Gyógyító Alapítványa, a CureSearch for Childhood Cancer és a Team Julian Alapítvány.
További támogatást kaptak az Országos Egészségügyi Intézetek (K08NS070926 támogatás), az Alex limonádé alapítványa, a McKenna Claire Alapítvány, a Connor Johnson Emlékalap, a Dylan Jewett Emlékalap, az Elizabeth Stein Emlékalap, a Dylan Frick Emlékalap, az Abigail Jensen Emlékalap, a Zoey Ganesh Emlékalap , Wayland Villars DIPG Alapítvány, Jennifer Kranz Emlékalap, Unravel Pediatric Cancer, Virginia & DK Ludwig Rákkutatási Alap, Price Family Jótékonysági Alap, Matthew Larson Alapítvány, Godfrey Family Fund Fiona Penelope emlékére, Stanfordi Gyermekegészségügyi Kutatóintézet, Anne T. és Robert M. Bass Gyermekrák és vérbetegségek karának ösztöndíja, Etoile de Martin, a LEMOS Alapítvány és a Le Defi de Fortunee, a Scott Carter Alapítvány, a Semmy Alapítvány, a Védelmi Minisztérium, Marie Curie (alapítvány az Egyesült Királyságban), a spanyol Egészségügyi Minisztérium, a Szent Baldrick Alapítvány és az Iron Matt Alapítvány.
A munkát is támogató Stanford Neurológiai Tanszék & Neurológiai Tudományok információ a http://neurology.stanford.edu címen érhető el.
