Principaux éléments ECM
Le « core matrisome » 3 comprend environ 300 protéines. Les principaux composants sont les collagènes, les protéoglycanes, l’élastine et glycoprotéines de liaison cellulaire, chacune ayant des propriétés physiques et biochimiques distinctes.
Le collagène est composé de 3 chaînes polypeptidiques α qui forment une structure en triple hélice. Chez les vertébrés, 46 chaînes de collagène distinctes s’assemblent pour former 28 types de collagène2,4 qui sont classés en collagènes formant des fibrilles (par exemple, types I, II, III), collagènes formant un réseau (par exemple, le collagène de la membrane basale de type IV), collagènes associés aux fibrilles avec des interruptions dans leurs triples hélices, ou FACIT (par exemple, types IX, XII), et d’autres (par exemple, type VI). Les collagènes formant des fibrilles contiennent des domaines continus formant des triples hélices flanqués de domaines non collagènes terminaux amino et carboxyle. Ces domaines non collagènes sont éliminés protéolytiquement et des triples hélices sont formées. associé la terally en fibrilles. Les structures supramoléculaires non fibrillaires, telles que les réseaux de collagène IV dans les membranes basales et les filaments perlés, sont formées par des collagènes non fibrillaires. Les FACIT ne s’assemblent pas en fibrilles par eux-mêmes, mais sont associés à des fibrilles de collagène.
Des résidus de proline spécifiques dans les collagènes sont hydroxylés par la prolyl 4-hydroxylase et la prolyl 3-hydroxylase. Des résidus lysine sélectionnés sont également hydroxylés par la lysyl hydroxylase. Les procollagènes fibrillaires, après traitement, sont sécrétés dans l’espace extracellulaire où leurs propeptides sont éliminés. Les collagènes résultants s’assemblent ensuite en fibrilles via des réticulations covalentes formées entre les résidus lysine de deux chaînes de collagène par un processus catalysé par l’enzyme extracellulaire lysyl oxydases (LOX). Le squelette collagène dicte l’architecture, la forme et l’organisation des tissus.
Les protéoglycanes sont constitués d’une protéine centrale à laquelle les chaînes latérales de glycosaminoglycane (GAG) sont attachées. Les GAG sont des polysaccharides anioniques linéaires constitués d’unités disaccharidiques répétitives. Il existe quatre groupes de GAG: l’acide hyaluronique, le sulfate de kératane; chondroïtine / sulfate de dermatane; et héparane sulfate, y compris l’héparine. Tous sauf l’acide hyaluronique sont sulfatés. Les chaînes GAG fortement chargées négativement permettent aux protéoglycanes de séquestrer l’eau et les cations bivalents, conférant des fonctions de remplissage d’espace et de lubrification. Les protéoglycanes sécrétés comprennent les grands protéoglycanes, tels que l’aggrécan et le versican, les petits protéoglycanes riches en leucine, tels que la décorine et le lumican, et les protéoglycanes de la membrane basale, tels que le perlécan. Les syndécanes sont associés à la surface cellulaire tandis que la serglycine est un protéoglycane intracellulaire. La diversité moléculaire des protéoglycanes fournit la base structurelle d’une multitude de fonctions biologiques. Par exemple, l’agrécane dans le cartilage génère une élasticité et une résistance biomécanique élevée à la pression. La décorine et le lumican ont un rôle régulateur dans l’assemblage des fibrilles de collagène. Les protéoglycanes interagissent également avec les facteurs de croissance et les récepteurs des facteurs de croissance, et sont impliqués dans la signalisation cellulaire5 et les processus biologiques, y compris l’angiogenèse.
La famille des laminines comprend environ 20 glycoprotéines qui sont assemblées en un réseau réticulé, entrelacées avec le réseau de collagène de type IV dans les membranes basales. Ce sont des hétérotrimères (400–800 kDa) constitués d’une chaîne α, une β et une chaîne γ. Chez les vertébrés, cinq chaînes α, trois β et trois γ ont été identifiées. De nombreuses laminines s’auto-assemblent pour former des réseaux qui restent en étroite association avec les cellules grâce à des interactions avec les récepteurs de surface cellulaire. Les laminines sont essentielles pour le développement embryonnaire précoce et l’organogenèse.6
La fibronectine est essentielle pour la fixation et la migration des cellules, fonctionnant comme une « colle biologique ». Le monomère de fibronectine (~ 250 kDa) est composé de sous-unités qui comprennent trois types de répétitions: I, II et III. La fibronectine est sécrétée sous forme de dimères liés par des liaisons disulfure et possède des sites de liaison à d’autres dimères de fibronectine, au collagène, à l’héparine et aux récepteurs de surface cellulaire. Dans la répétition FNIII10, il y a un important Arg- Site de liaison aux cellules Gly-Asp. Les dimères de fibronectine peuvent former des multimères. Avec un dépôt continu, les fibrilles sont allongées et épaissies et les fibrilles de fibronectine peuvent être transformées en une matrice insoluble dans le désoxycholate.7
L’élastine transmet élasticité aux tissus soumis à des étirements répétés, tels que les vaisseaux vasculaires et le poumon. Elle est codée par un seul gène chez les mammifères et est sécrétée sous forme de monomère de tropoélastine de 60 à 70 kDa. La tropoélastine, avec l’aide de fibulines, associe l’esprit h microfibrilles pour former des fibres élastiques. Toutes les tropoélastines partagent une disposition de domaine caractéristique de séquences hydrophobes alternant avec des motifs de réticulation contenant de la lysine. Les fibrillines et la glycoprotéine 1 associée aux microfibrilles interagissent directement avec l’élastine et sont importantes pour sa nucléation et son assemblage.2 Une caractéristique cruciale de la fibre élastique, essentielle à son bon fonctionnement, est la réticulation extensive de la tropoélastine médiée par LOX, qui oxyde les résidus de lysine sélectifs dans la liaison peptidique à l’allysine. Il existe deux réticulations bifonctionnelles majeures dans l’élastine: la déshydrolysinonorleucine, formée par la condensation d’un résidu d’allysine et d’un résidu de lysine, et l’allysine aldol, formée par l’association de deux résidus allysine. Ces deux réticulations peuvent en outre se condenser l’une avec l’autre, ou avec d’autres intermédiaires, pour former de la desmosine ou de l’isodesmosine. Des études de microscopie électronique et d’imagerie montrent que la tropoélastine est assemblée en petits agrégats globulaires à la surface cellulaire (micro-assemblage). La réticulation commence ce qui se traduit par une perte de charges positives sur la molécule, permettant la libération de tropoélastine de la cellule et favorisant la fusion globulaire en présence de microfibrilles (macro-assemblage). La fibuline-4 joue un rôle dans les stades précoces de l’assemblage de l’élastine et la fibuline-5 agit pour relier l’élastine entre la matrice et les cellules.8
