Estimation de l’héritabilité
L’héritabilité peut être définie au sens large comme la proportion de variabilité phénotypique attribuable à des facteurs génétiques; des estimations plus élevées suggèrent que la variabilité génétique a une grande influence sur la variabilité d’un caractère donné dans la population. L’analyse de l’héritabilité est utilisée depuis des décennies pour estimer si un phénotype donné est influencé par des facteurs génétiques et la force de cette influence par rapport aux facteurs de risque non génétiques. De nombreuses techniques existent pour estimer l’héritabilité; ceux-ci vont de l’utilisation d’informations phénotypiques provenant de jumeaux16 ou de données généalogiques17,18 à des techniques statistiques plus récemment développées pour estimer l’héritabilité basée sur des données génotypées à l’échelle du génome sur des individus non apparentés.19
Estimation de l’héritabilité d’un trait donné avec l’utilisation de données jumelles ou familiales ne nécessite pas de mesure spécifique des variants génétiques. Au contraire, ces méthodes tirent parti de la variance génétique partagée connue entre les individus apparentés. Le principe général derrière l’analyse de l’héritabilité est que les personnes qui sont plus génétiquement liées les unes aux autres devraient être plus similaires les unes aux autres pour le phénotype d’intérêt. Pour les traits binaires comme les troubles du sommeil, on peut mesurer le risque de récidive chez les proches. Autrement dit, étant donné qu’un membre de la famille a reçu un diagnostic de trouble, quel est le risque pour les membres de la famille d’avoir le même trouble? Ce risque de récidive dans les familles peut être comparé au risque de maladie dans la population générale pour donner une estimation de l’héritabilité. Pour les caractères héréditaires, le rapport de risque relatif de récidive devrait diminuer à mesure que les relations familiales examinées deviennent génétiquement moins similaires; par exemple, le risque de récidive chez les frères et sœurs des personnes touchées devrait être plus élevé que chez les cousins germains des personnes touchées.
Les résultats des études familiales sont compliqués par le fait que les membres de la famille partagent souvent un environnement similaire. Il peut être difficile de déterminer si le risque plus élevé dans certaines familles par rapport à la population générale est dû à des facteurs de risque génétiques communs, à des facteurs de risque environnementaux partagés ou à une combinaison des deux. Les études sur les jumeaux aident à séparer la variance génétique partagée des autres sources de variance, car les paires de jumeaux sont supposées partager de nombreux facteurs environnementaux communs: elles sont nées en même temps, ont partagé le même environnement intra-utérin et fréquentent souvent la même école. Avec cette source de variance contrôlée, les similitudes et les différences entre les jumeaux peuvent être séparées en sources génétiques et environnementales. Les estimations de l’héritabilité sont dérivées par des comparaisons entre des paires de jumeaux monozygotes et dizygotes. La similitude accrue du phénotype entre les paires monozygotes (qui sont génétiquement identiques) par rapport aux paires de jumeaux dizygotes (qui partagent la moitié de leurs variantes génétiques entre elles) fournit des preuves de l’héritabilité. Comme présenté dans une publication récente établissant l’héritabilité de l’accumulation de déficit de performance pendant la privation de sommeil, 20 il existe plusieurs méthodes complémentaires qui peuvent être utilisées pour évaluer l’héritabilité dans des échantillons jumeaux. Nous décrivons brièvement ces méthodes.
Comme discuté en ce qui concerne les déficits de performance pendant la privation de sommeil20, trois méthodes d’estimation de l’héritabilité chez les jumeaux sont (1) l’estimation de l’héritabilité classique, (2) l’approche d’analyse de la variance (ANOVA) et (3) l’estimation basée sur la vraisemblance des composantes de la variance. Chacune de ces méthodes peut être utile pour comparer l’héritabilité à la littérature existante ainsi que pour évaluer différentes hypothèses. L’héritabilité classique est dérivée en utilisant les différences dans les statistiques du coefficient de corrélation intraclasse (ICC) entre les paires de jumeaux monozygotes (ICCMZ) et dizygotes (ICCDZ ).21 En utilisant ces valeurs, l’héritabilité (notée h2) est estimée comme h2 = 2 • (ICCMZ – ICCDZ ). En plus d’estimer l’héritabilité, l’approche classique peut également fournir une estimation de la variance environnementale commune partagée, estimée à 2 • ICCDZ – ICCMZ. Ensuite, l’approche ANOVA utilise des combinaisons d’estimations des carrés moyens monozygotes et dizygotes intra-jumeaux et inter-jumeaux en combinaison avec des hypothèses spécifiques sur la variabilité (par exemple, que la variabilité totale est égale chez les jumeaux monozygotes et dizygotes) .22,23 Enfin , l’approche des composantes de variance du maximum de vraisemblance utilise des matrices de covariance spécifiques au modèle23-25 et, surtout, permet d’examiner des modèles spécifiques de transmission génétique et de calculer les erreurs standard et les valeurs P associées aux estimations d’héritabilité. Ces modèles de transmission génétique comprennent des composants liés aux effets génétiques additifs (A), aux effets génétiques dominants (D), aux effets environnementaux communs (C) et aux effets individuels uniques (E) .25 Par exemple, le modèle ACE suppose des effets génétiques additifs, environnements partagés et composants individuels uniques de la variabilité.En comparant différents modèles, des questions spécifiques sur le mode d’héritage génétique peuvent être évaluées. Dans l’ensemble, nous constatons que chaque méthode d’estimation de l’héritabilité présente des avantages uniques. Alors que la méthode classique offre une approche plus simpliste du calcul, l’avantage du modèle ANOVA est la capacité d’évaluer des hypothèses spécifiques sur la validité du modèle jumeau. Bien qu’elle soit potentiellement plus complexe, l’approche des composantes de variance du maximum de vraisemblance peut fournir des informations sur des modèles de transmission génétique spécifiques.
Comme discuté plus loin dans le chapitre, des techniques plus récemment établies permettent d’estimer l’héritabilité chez des individus non apparentés en examinant simultanément l’association entre un trait donné et tous les polymorphismes génétiques génotypés.19,26-28 Ces techniques ont récemment été utilisées et étendues pour capturer plus précisément la quantité de variabilité que nous pouvons nous attendre à expliquer par des analyses d’association à l’échelle du génome.
Établir qu’un caractère donné est héréditaire implique fortement que les facteurs génétiques sous-jacents jouent un rôle dans la détermination du phénotype. De nombreux troubles liés au sommeil et phénotypes intermédiaires se sont avérés héréditaires au cours des dernières décennies, notamment la durée du sommeil, le chronotype 29-31, la réponse 32-35 à la perte de sommeil, le syndrome des jambes sans repos (SJSR) 20, l’insomnie 36-38, 29,39-41 parasomnie, 42 apnée obstructive du sommeil (SAOS), 43-49 et principaux traits intermédiaires pour le SAOS (comme les structures craniofaciales, 50 volumes des tissus mous des voies respiratoires supérieures, 51 et les réponses ventilatoires à l’hypoxie et à l’hypercapnie52). Parmi les traits de comportement, l’un des plus héréditaires est les caractéristiques spectrales de l’électroencéphalogramme (EEG) pendant le sommeil.53
L’héritabilité n’est qu’une estimation pour la population spécifique incluse dans une étude. Il n’y a pas une véritable héritabilité pour un trouble ou un trait donné. Au lieu de cela, l’héritabilité peut varier au fil du temps à mesure que les environnements changent, et elle peut être différente dans des groupes ethniques spécifiques ou dans des groupes d’âge particuliers (voir Visscher et al19 pour une revue des concepts d’héritabilité). Par exemple, l’héritabilité de la durée du sommeil chez les adolescents est susceptible d’être différente de celle des adultes plus âgés. L’importance relative des gènes et de l’environnement dans la variation de la population peut varier au cours de la vie. Par conséquent, les estimations de l’héritabilité peuvent varier considérablement d’une étude à l’autre.
Malgré l’observation d’estimations d’héritabilité de plus de 50% pour certains de ces caractères, les variantes génétiques découvertes à ce jour expliquent généralement de l’ordre de moins de 5% de la variabilité globale connue de tout phénotype donné. Trouver les causes de cette «héritabilité manquante» est un domaine de recherche en cours, et des méthodes pour déterminer l’héritabilité d’un phénotype donné continuent de se développer (pour les revues, voir1,2,54-56). Les explications de l’héritabilité manquante sont nombreuses, y compris une grand nombre de variantes communes avec de petits effets, de multiples variantes rares avec des effets importants, un marquage insuffisant des variantes causales dans les plates-formes de génotypage actuelles, des effets interactifs gène-gène et gène-environnement, et d’autres types de variations génétiques (telles que les variantes du nombre de copies et En fin de compte, expliquer l’héritabilité manquante nécessitera probablement des échantillons de très grande taille et des techniques analytiques à la fois rigoureuses et nouvelles.
