Verilöyly ja muita konflikteja
Kaksi aamulla 24. elokuuta, Pyhän Bartolomeuksen päivänä 1572, katoliset joukot siirtyivät tappamaan loukkaantunutta Colignya ja muita hugenotilaisia johtajia. Lopulta kaikki järjestyksen tunne hajosi; ryöstö ja taistelut puhkesivat Pariisissa, ja yli kaksi tuhatta miestä, naista ja lasta kuoli. Catherinen ilmoitettiin määränneen hyökkäykset, mutta tätä ei ole koskaan todistettu täysin. Uusi sisällissota alkoi, mutta kummallisella käänteellä Huguenot-puolueen johto laski nyt Katariinan nuorimmalle pojalle, Alençonin herttualle. Sijoitettuaan protestanttisten joukkojen kärkeen ja haaveillen kruunusta hän julisti, että hänen vanhempi veljensä Henry, joka oli juuri valittu Puolan valtaistuimelle, ei enää ollut hallittavissa Ranskassa.
Katariinan kolmannen pojan, Henryn, lähtö Puolan valtaistuimen hallintaan sai aikaan toinen hugenotien kapina. Tavanomaisella energialla Catherine järjesti joukot lopettamaan sen, ja tavanomaisella päättäväisyydellään hän näki sen johtajien teloitukset. Hän oli myös todistamassa 24-vuotiaan poikansa King Charlesin kuolemaa. Hän muistutti suosikkinsa Henryn ottavan kuninkaan. Henry III kruunattiin vuonna 1575 ja meni naimisiin, mutta hänellä ei ollut lapsia, jotka saattavat lopulta asettua valtaistuimelle. Hänellä oli myös erimielisyyksiä Guise-perheen kanssa, mikä vaikeutti asioita. Catherine kehotti Henryä ratkaisemaan erimielisyytensä Guise-perheen kanssa kansallisen ja katolisen turvallisuuden vuoksi.
Catherine pysyi poliittisesti aktiivisena elämänsä loppuun asti, kiertäen Henrikin puolesta Ranskaa ja yrittäen ylläpitää uskollisuutta monissa sodan runtelemissa alueissa. Hän rakensi myös valtavan kokoelman kirjoja ja maalauksia , ja hän rakensi tai laajensi Pariisin hienoimpia rakennuksia. Vuonna 1589 hän sairastui tanssiessaan yhden tyttärentyttärensä avioliitossa. Hän kuoli 5. tammikuuta elämällä juuri tarpeeksi kauan kuullakseen, että Henryn henkivartijat olivat murhanneet Guisen, jonka hän piti poikansa hylkäävänä kaikessa, minkä puolesta hän oli työskennellyt. Myöhemmin samana vuonna Henry III murhattiin. , valtaistuimen valitsi hugenottilainen Navarran prinssi Henry; hän ei voinut istua siinä, ennen kuin hän hyväksyi katolisen uskon vuonna 1593 kuuluisalla huomautuksella ”Pariisi on Massan arvoinen”.
