por Joan Bathon, MD (fundadora y directora del Centro de artritis de Johns Hopkins y el sitio web del Centro de artritis de Johns Hopkins, 1999-2010; afiliación actual, Universidad de Columbia)

Nota del director del sitio web: el Dr. Bathon dirigió uno de los estudios fundamentales de etanercept que demuestra su eficacia en la artritis reuamtoide llamado estudio ERA. Sus contribuciones al campo de la AR se extienden desde ensayos clínicos para comprender mejor la enfermedad cardiovascular en la AR. Aunque parte de la información sobre los TNF disponibles en este artículo en particular puede estar desactualizada, hemos mantenido este artículo «clásico» como parte de nuestro archivo para proporcionar una perspectiva histórica importante de estos agentes que ahora son una parte estándar de nuestro arsenal terapéutico.

• Introducción
• Receptores de TNF y TNF
• Desarrollo de inhibidores de TNF
• Estudios en animales
• Ensayos clínicos en humanos
• Posibles efectos secundarios y precauciones
• Conclusión

Introducción

El desarrollo de inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) evolucionó a partir de un enfoque dirigido del banco a la cama en el que se probaron las lecciones aprendidas de la investigación fisiopatológica básica en pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas debilitantes, en particular artritis reumatoide (AR). En la medida en que todos los tratamientos anteriores para la AR evolucionaron principalmente a partir de observaciones fortuitas, el Los inhibidores de TNF representan el primer tratamiento «basado en la racionalidad», así como el f Las primeras proteínas recombinantes aprobadas por la FDA («biológicos») para el tratamiento de la AR.

Si bien un proceso específico de antígeno mediado por células T es indudablemente crítico para el inicio de la AR, la inflamación sostenida es al menos igualmente dependiente sobre la producción de citocinas por macrófagos sinoviales y fibroblastos que pueden actuar entre sí de manera autocrina o paracrina. El factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) y la interleucina-1 (IL-1) son las principales citocinas derivadas de macrófagos presentes en la articulación reumatoide y ambas inducen la síntesis y secreción de fibroblastos sinoviales de proteasas que degradan la matriz, prostanoides e interleucina. -6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8) y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF). En consecuencia, la atención se ha centrado en la inhibición de TNF-a como una forma de tratar la AR.

TNF y Receptores de TNF

El factor de necrosis tumoral-aw fue nombrado originalmente por su capacidad para desencadenar necrosis de trasplantados células tumorales en ratones. Posteriormente se descubrió que la purificación y clonación de una molécula llamada «caquectina», que causa emaciación en las enfermedades crónicas, era idéntica al TNF-a. El TNF es producido principalmente por macrófagos y, en menor medida, por linfocitos. Es uno de los 17 miembros conocidos de una familia de polipéptidos que se unen a una familia correspondiente de receptores. Los ligandos polipeptídicos se caracterizan por una secuencia central común que se predice que contiene 10 secuencias formadoras de hojas b, e incluyen TNF-a, linfotoxina-ay -b, Fas ligando, ligando CD40 y otros (Tabla I a continuación). TNF-ais inicialmente sintetizado y expresado como una molécula transmembrana, cuya porción extracelular es posteriormente escindida por la enzima convertidora de TNF (TACE) para liberar la molécula soluble de 17 kDa. TNF soluble -acircula como un homotrímero y activa sus receptores afines en las superficies celulares.

Tabla I Miembros seleccionados de la superfamilia de ligandos / receptores de TNF *.
Ligandos	Receptores
Lymphotoxin-a TNF-a Lymphotoxin-b OX40L CD40L FasL CD27L CD30L 4-1BB	TNF-R1 y -RII TNF- RI y -RII LT-bR OX40 CD40 Fas CD27 CD30 4-1BB
*Esta no es una lista completa. Para obtener una lista completa de los ligandos y receptores de TNF, y la nomenclatura actualizada, consulte la referencia 4.

En contraste con la síntesis relativamente restringida de macrófagos y células T de TNF-aby, los receptores de TNF (TNF-R) son expresados por casi todas las células de mamífero. Esta expresión ubicua, junto con las moléculas efectoras específicas de la célula que son desencadenadas por el TNF-R, puede explicar la variedad de efectos del TNF que incluyen la apoptosis, la síntesis de moléculas inflamatorias de proteínas y lípidos y factores de transcripción. A diferencia de otros ligandos de la familia TNF-R que se unen a un solo receptor, el TNF y la linfotoxina-a son capaces de unirse a cada uno de los dos TNF-R designados como TNF-RI (o p55) y TNF-RII (o p75) . La interacción del TNF con su receptor desencadena un cambio conformacional y la dimerización o agrupamiento de receptores que, a su vez, desencadena la respuesta celular. El TNF-R, al igual que su ligando, se puede escindir de la superficie celular mediante TACE, pero se cree que el TNF-R soluble está presente sólo en pequeñas cantidades en relación con el TNF-R unido a la membrana.

Desarrollo de inhibidores de TNF

Las dos estrategias para inhibir el TNF que se han estudiado más ampliamente hasta la fecha consisten en anticuerpos monoclonales anti-TNF y receptores de TNF solubles (sTNF-R) (tabla II). En teoría, ambas construcciones se unirán al TNF-α circulante, lo que limitará su capacidad para acoplar los receptores de TNF unidos a la membrana celular y activar las vías inflamatorias. También se esperaría que el TNF-R soluble, pero no los anticuerpos anti-TNF, se unieran a la linfotoxina.

El mejor estudiado de los anticuerpos anti-TNF monoclonales es infliximab (Remicade®), originalmente denominado cA2. Infliximab es un anticuerpo anti-TNFa quimérico monoclonal humano / de ratón compuesto de las regiones constantes de IgG1κ humana (Hu), acoplado a la región Fv de un anticuerpo anti-HuTNFa murino neutralizante de alta afinidad. El anticuerpo exhibe una alta afinidad (Ka 1010 / mol) por el huTNFa recombinante y natural, y neutraliza la citotoxicidad mediada por TNF y otras funciones in vitro. Debido al potencial de una reacción inmune a los componentes de proteína de ratón de un anticuerpo quimérico, una estrategia alternativa ha sido desarrollar un anticuerpo monoclonal anti-TNF completamente humano. Uno de esos anticuerpos, conocido como D2E7, también conocido como adalumimab, se generó mediante tecnología de presentación de fagos. Se utilizó un anticuerpo monoclonal anti-TNF murino de alta afinidad como molde para la selección guiada, que implica el reemplazo completo de las cadenas pesada y ligera murinas con homólogos humanos y la posterior optimización de la afinidad de unión al antígeno. D2E7 (HumiraTM) recibió la aprobación de la FDA en diciembre de 2002.

En el segundo enfoque para la inhibición del TNF, el TNF-R soluble se diseñó como proteínas de fusión en las que la porción extracelular de unión al ligando del huTNF- RI o huTNF-RII está acoplado a una molécula de tipo inmunoglobulina humana. Aunque se cree que el TNF-RI media la mayoría de los efectos biológicos del TNF in vivo, las construcciones de sTNF-RI y sTNF-RII manipuladas parecen ser inhibidores in vivo eficaces del TNF. Etanercept (sTNF-RII: Fc; Enbrel®) es el mejor estudiado de los sTNF-R y está aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide en adultos y niños. Es una construcción dimérica en la que dos sTNF-RII (p75) están unidos a la porción Fc de IgG1 humana. El receptor dimérico tiene una afinidad significativamente mayor por el TNF-a que el receptor monomérico (50-1000 veces mayor) y el enlace a la estructura Fc prolonga significativamente la vida media de la construcción in vivo. Aunque también tiene un sitio de enlace no natural, los anticuerpos anti-etanercept han sido poco frecuentes. Otro mecanismo para prolongar la vida media de los receptores monoméricos es mediante la conjugación con polietilenglicol. Una de estas construcciones, PEG-sTNF-RI (p55), ha demostrado su eficacia en varios modelos animales de artritis y ahora se encuentra en los primeros ensayos clínicos (ver más abajo).

Estudios en animales

Existen varias líneas de evidencia en modelos animales que apoyan la importancia del TNF-a en la patogénesis de la AR humana. Aunque no se cree que ningún modelo animal de artritis inflamatoria imite completamente la AR humana, los estudios en animales han proporcionado información importante sobre los mediadores inflamatorios y su potencial como dianas terapéuticas en enfermedades humanas. Los más convincentes son los siguientes hallazgos:

• Niveles elevados de TNF-a en las articulaciones de ratones con artritis inducida por colágeno (CIA)
• Mejora o prevención de CIA con anti -Anticuerpos bloqueadores de TNF
• Desarrollo espontáneo de artritis inflamatoria en ratones transgénicos que sobreexpresan TNF-a

Estudios en ratones con CIA.

Inducido por colágeno la artritis (CIA) en el ratón se induce mediante la inmunización de cepas de ratones susceptibles con colágeno de tipo II nativo. La artritis macroscópicamente evidente se produce entre los días 28 y 35 después de la inmunización y persiste durante varios meses hasta que las articulaciones se anquilosa.La CIA comparte varias características histopatológicas con la AR, incluida la infiltración de células mononucleares y la hiperplasia de células sinoviales, lo que da como resultado la formación de pannus con destrucción de hueso y cartílago. Tanto en la AR como en la CIA, la susceptibilidad a la enfermedad está restringida por los alelos del MHC de clase II y las células T autorreactivas son prominentes en la articulación con restricción en el uso del receptor de células VbT. Debido a estas similitudes, la CIA es un modelo experimental ampliamente utilizado para la AR.

Al igual que la AR, varios estudios con ratones CIA han demostrado niveles elevados de TNF en las articulaciones artríticas. Recientemente, para evaluar el nivel de expresión de citoquinas durante el curso de la CIA, se sacrificaron ratones CIA semanalmente comenzando el día 21, antes del inicio de la artritis clínica. Los niveles de ARNm de citocinas en el tejido articular se midieron mediante ensayos de protección de ARN altamente cuantitativos. Los niveles de TNF-α se elevaron temprano en el curso de la enfermedad por CIA y persistieron en niveles altos durante las últimas etapas. También se encontraron niveles elevados de TNF-ARNm en articulaciones macroscópicamente y microscópicamente no afectadas. El tratamiento semanal de ratones CIA con un anticuerpo monoclonal neutralizante de hámster contra TNF-a antes del inicio de la artritis mejoró la gravedad de la enfermedad tanto histológica como clínicamente, aunque la incidencia de artritis no cambió. El tratamiento con anticuerpos que comenzó poco después de la aparición de la artritis tuvo un efecto similar pero menos pronunciado en la disminución de la gravedad de la artritis. La terapia anti-TNF fue ineficaz si se administró 7 días después del inicio de la artritis. De interés, el uso de un anticuerpo policlonal contra IL-1a e IL-1b fue eficaz en la CIA tanto en la enfermedad temprana como tardía. La eficacia de la terapia anti-TNF solo en la enfermedad temprana en la CIA murina contrasta notablemente con la eficacia de los inhibidores del TNF en humanos con AR tanto temprana como de larga duración (consulte los ensayos clínicos a continuación).

También se obtuvieron resultados similares obtenido usando una construcción de proteína de fusión sTNF-R1-IgG1. La administración de sTNF-R1-IgG1 comenzando antes del inicio de la artritis disminuyó la gravedad de la artritis, pero también difirió de los estudios de anticuerpos monoclonales en la disminución de la incidencia de artritis. Los ratones deficientes en TNF-R1 por orientación genética fueron resistentes al desarrollo de CIA, lo que confirma la importancia de TNF-R1, posiblemente a través de la mediación de la expresión de moléculas de adhesión inducidas por TNF y la infiltración de células mononucleares en el espacio articular.

Sobreexpresión de ratones transgénicos TNF-a humano.

Los ratones transgénicos que expresan un transgén de TNF humano modificado desarrollan espontáneamente una poliartritis crónica, lo que proporciona más pruebas de la participación directa del TNF en la patogénesis de la AR humana. Los ratones que portan un transgén de TNF humano con una región 3 ‘modificada de un gen de globina humana muestran una expresión de TNF humana desregulada que da como resultado una expresión de bajo nivel de TNF en las articulaciones y una variedad de otros órganos. Por el contrario, los ratones que llevaban un transgén de TNF humano de tipo salvaje mostraron una expresión de TNF regulada apropiadamente. Los ratones con expresión de TNF desregulada desarrollaron una poliartritis simétrica crónica con características histológicas similares a la AR humana. Este proceso no requirió antecedentes genéticos específicos en los ratones objetivo.

A pesar de las diferencias con la AR humana, estos modelos animales apoyan firmemente al TNF como un objetivo importante para la intervención terapéutica.

Humanos Ensayos clínicos

Debido a que se desconocía la seguridad de los inhibidores del TNF en humanos, los primeros ensayos en AR se dirigieron a pacientes con enfermedad grave y prolongada que no habían respondido adecuadamente a los tratamientos convencionales como el metotrexato, las sales de oro, los otros. Más recientemente, a medida que se desarrolló la seguridad de estos agentes, se han dirigido a pacientes con AR juvenil y adultos con AR temprana. También se ha producido una evolución en la selección de los resultados del estudio, ya que los ensayos anteriores se centraron en parámetros clínicos como criterios de valoración, mientras que los ensayos más recientes se han centrado en criterios de valoración estructurales (radiográficos).

Algunos de los datos clínicos que llevaron a Se presentará la aprobación de la FDA de dos terapias anti-TNF para el tratamiento de la AR. Los agentes que se discutirán son:

• infliximab – anticuerpo anti-TNF humano quimérico de ratón-humano
• etanercept – receptor de TNF p75 soluble acoplado a la porción Fc de IgG

Los resultados relevantes que se evalúan en ensayos clínicos de posibles terapias para la AR incluyen parámetros clínicos individuales, puntuaciones compuestas que integran múltiples parámetros clínicos y puntuaciones radiográficas.

Ejemplos de parámetros clínicos individuales incluir:

• recuento de articulaciones sensibles
• recuento de articulaciones inflamadas
• velocidad de sedimentación de eritrocitos (VSG) o proteína C reactiva (PCR)
• escalas analógicas visuales para el dolor, la función, la evaluación global

Un ejemplo de una puntuación compuesta es la puntuación ACR20.

Sin embargo, el «estándar de oro» para evaluar la eficacia de un tratamiento en la artritis reumatoide es su capacidad para ralentizar o detener la progresión radiográfica de la enfermedad, es decir, el tratamiento debe ralentizar o detener el desarrollo de nuevos o erosiones agrandadas y retrasan el desarrollo de un estrechamiento nuevo o progresivo del espacio articular. Se han desarrollado varios sistemas de puntuación para cuantificar estas manifestaciones radiológicas de la AR.

Tanto el infliximab como el etanercept se han estudiado extensamente en seres humanos, y ambos ahora están aprobados por la FDA para el tratamiento de la AR. Inicialmente, debido a la naturaleza experimental de estos tratamientos, solo se evaluó a los pacientes con AR severa de larga duración y el resultado identificado fue una mejoría clínica (pero no radiológica). Aunque muchos de estos pacientes habían fracasado múltiples tratamientos convencionales para la AR (como metotrexato, oro, etc.), las respuestas clínicas a los inhibidores del TNF fueron gratificantemente sólidas y rápidas. Más recientemente, los pacientes con e Algunas enfermedades han sido objeto de estudio y sus respuestas han sido igualmente sólidas. Aún más convincentes son los datos radiográficos en pacientes con enfermedad temprana y tardía que demuestran la capacidad de los agentes anti-TNF para ralentizar o detener el daño radiográfico en la mayoría de los pacientes.

Estos datos proporcionan una «prueba de concepto» en humanos que el TNF es de hecho un importante mediador patógeno del daño articular en la AR. Quizás lo más intrigante de estos estudios es que dirigirse (inhibir) a una sola citocina puede alterar profundamente la historia natural de esta enfermedad.

Posibles efectos secundarios y precauciones

El TNF juega un papel importante en las defensas del huésped, particularmente en la destrucción de microorganismos intracelulares como Listeria y micobacterias, y en la inducción de la apoptosis de algunas células tumorales. En consecuencia, ha existido cierta preocupación de que La inhibición a largo plazo del TNF podría conducir a una mayor incidencia de infección y de malignidad. Además, como estos agentes son proteínas modificadas genéticamente que se administrarán repetidamente durante largos períodos para el tratamiento de c Las enfermedades crónicas, los problemas de inmunogenicidad y las reacciones a la inyección requieren escrutinio.

• reacciones en el lugar de la inyección
• infecciones
• malignidad
• inmunogenecidad

Reacciones en el lugar de la inyección

Tanto con etanercept como con infliximab, las reacciones a la inyección representan el efecto secundario más frecuente y constante, aunque rara vez limitan la administración de los fármacos. Las reacciones ocurren poco después del inicio del tratamiento, generalmente son leves y autolimitadas, disminuyen y luego se resuelven por completo con dosis repetidas.

Infecciones

Múltiples estudios en humanos y animales demuestran la importancia del TNF -a como defensa contra la infección con organismos intracelulares como Listeria y mycobactaeria, lo que genera preocupaciones sobre el potencial de aumento de infecciones con inhibición crónica del TNF. El TNF aumenta en la circulación sistémica tras la administración de endotoxinas o bacterias, y el TNF junto con la IL-1 son responsables de las alteraciones fisiológicas observadas en el choque séptico. Los ratones deficientes en TNF-a > por dirección génica carecen de folículos de células B primarias y demuestran respuestas inmunes humorales deterioradas tanto a los antígenos T dependientes como a los T independientes. Los ratones deficientes en TNF-a, TNFR1 (p55) o TNFR2 (p75) son muy susceptibles a la infección por Listeria monocytogenes. En un ensayo clínico en humanos, el tratamiento del choque séptico con etanercept resultó en un aumento de la mortalidad en pacientes con microorganismos grampositivos.

A pesar de estas preocupaciones, los ensayos clínicos controlados con etanercept solo o en combinación con metotrexato no mostraron un aumento en frecuencia, tipo o gravedad de las infecciones. Sin embargo, en un estudio con infliximab, los investigadores informaron una muerte cada uno debido a tuberculosis y coccidiomicosis. Dado que infliximab y etanercept han sido aprobados por la FDA y están disponibles comercialmente, se ha informado de un número mayor de lo esperado de casos de tuberculosis e infecciones fúngicas. Estos parecen ser más frecuentes con infliximab, tal vez debido a las diferencias en la estequiometría y a la «tasa de inactividad» más lenta del infliximab en comparación con el etanercept. Ahora se recomienda la detección cuidadosa de los pacientes para detectar TB latente y activa antes de iniciar la terapia anti-TNF También está indicada la monitorización cuidadosa de la infección en pacientes tratados con inhibidores del TNF.

Malignidad

El sistema inmunológico tiene un papel importante en la vigilancia de la malignidad, y la función del TNF, en particular , en el desencadenamiento de la apoptosis de algunos tipos de células tumorales ya se ha observado. Por lo tanto, un mayor riesgo de malignidad es una preocupación teórica con la inhibición crónica del TNF a largo plazo. Desafortunadamente, los ensayos clínicos a corto plazo no pueden abordar adecuadamente esta cuestión. A los 3 años seguimientos de pacientes tratados con inhibidores de TNF en ensayos clínicos, sin embargo, todavía no ha aparecido un aumento aparente en la tasa o tipo de neoplasias malignas.Sin embargo, las respuestas definitivas al riesgo de malignidad esperan datos de tratamiento a largo plazo en una población más amplia. Se han establecido registros para recopilar estos datos.

Inmunogenecidad

Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico que contiene un 25% de secuencia de ratón en el sitio de unión del TNF. Es preocupante el potencial de la secuencia de ratón para provocar una respuesta de anticuerpo anti-infliximab o anti-quimérico humano que limitaría la eficacia terapéutica. De hecho, se han encontrado tales anticuerpos, pero pueden suprimirse mediante el uso concomitante de metotrexato. El efecto de estos anticuerpos sobre la eficacia terapéutica sigue sin estar claro.

Aunque etanercept está compuesto enteramente de secuencia humana, se pueden generar neoepítopos en las regiones de unión del receptor de TNF y la región Fc de inmunoglobulina que podrían provocar un anti- respuesta de anticuerpos a etanercept. Esto no parece ser relevante. En los dos ensayos publicados, se encontraron anticuerpos anti-etanercept no bloqueantes en solo 2 pacientes y no tuvieron un efecto notable sobre la eficacia.

De etiología y significado clínico poco claros es el desarrollo de títulos bajos de anti-etanercept. -anticuerpos de ADN bicatenario (anti-ds-ADN) en pacientes tratados con infliximab y etanercept. Los anticuerpos anti-ds-DNA se consideran específicos del lupus eritematoso sistémico. Sin embargo, en general, los pacientes tratados con infliximab o etanercept que desarrollaron estos anticuerpos no presentan enfermedades similares al lupus.

Conclusión

Los estudios in vitro sugirieron que el TNF es un mediador crítico y próximo de la vía inflamatoria en la articulación reumatoide. La prueba de concepto para esta hipótesis ahora ha sido proporcionada por estudios en animales y ensayos clínicos. La inhibición del TNF no solo reduce drásticamente los marcadores de inflamación, sino que también ralentiza o detiene el daño estructural, y estos efectos parecen ser tan potentes en la enfermedad temprana como en la enfermedad tardía. En términos humanos, estas eficacias deberían traducirse en una menor discapacidad funcional y una mejor calidad de vida.

Es probable que las sólidas respuestas al tratamiento con inhibidores del TNF en la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal sean la punta del iceberg. Cualquier enfermedad inflamatoria crónica (no infecciosa) que sea principalmente impulsada por macrófagos podría ser un objetivo potencial para la terapia anti-TNF. Por ejemplo, se están realizando ensayos piloto para evaluar la eficacia de los inhibidores del TNF en la granulomatosis de Wegener, la artritis psoriásica, la insuficiencia cardíaca congestiva y otras enfermedades.

La posible contribución de la interleucina-1, independiente del TNF-a, en estados inflamatorios crónicos queda por aclarar, pero es probable que un enfoque combinado para inhibir ambas monoquinas sea incluso más potente que cualquiera de los enfoques solitarios. Por último, el rebote en la actividad de la enfermedad que se produce después del cese de la terapia anti-TNF es un recordatorio aleccionador de que la cascada inflamatoria ha sido interrumpida por la neutralización del TNF, pero que no se han abordado las causas subyacentes de la enfermedad en sí. / p>

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