Elementos principales de ECM
El «matrisoma central» 3 comprende aproximadamente 300 proteínas. Los componentes principales incluyen colágenos, proteoglicanos, elastina y glicoproteínas de unión a células, cada una con distintas propiedades físicas y bioquímicas.
El colágeno está compuesto por 3 cadenas polipeptídicas α que forman una estructura de triple hélice. En los vertebrados, 46 cadenas de colágeno distintas se ensamblan para formar 28 tipos de colágeno2,4 que se clasifican en colágenos formadores de fibrillas (p. ej., tipos I, II, III), colágenos formadores de redes (p. ej., colágeno de membrana basal tipo IV), colágenos asociados a fibrillas con interrupciones en sus hélices triples o FACIT (p. ej., tipos IX, XII) y otros (p. ej., tipo VI). Los colágenos formadores de fibrillas contienen dominios continuos formadores de triple hélice flanqueados por dominios no colágenos amino- y carboxilo-terminales. Estos dominios no colágenos se eliminan proteolíticamente y se forman triples hélices. asociado la teralmente en fibrillas. Las estructuras supramoleculares no fibrilares, como las redes de colágeno IV en las membranas basales y los filamentos con cuentas, están formadas por colágenos no fibrilares. Los FACIT no se ensamblan en fibrillas por sí mismos, sino que están asociados con fibrillas de colágeno.
Los residuos de prolina específicos en los colágenos son hidroxilados por la prolil 4-hidroxilasa y la prolil 3-hidroxilasa. Los residuos de lisina seleccionados también se hidroxilan mediante lisil hidroxilasa. Los procolágenos fibrilares, después del procesamiento, se secretan al espacio extracelular donde se eliminan sus propéptidos. Los colágenos resultantes luego se ensamblan en fibrillas a través de enlaces cruzados covalentes formados entre los residuos de lisina de dos cadenas de colágeno mediante un proceso catalizado por la enzima extracelular lisil oxidasas (LOX). La columna vertebral de colágeno dicta la arquitectura, la forma y la organización del tejido.
Los proteoglicanos consisten en una proteína central a la que se unen las cadenas laterales de glicosaminoglicanos (GAG). Los GAG son polisacáridos aniónicos lineales formados por unidades de disacáridos repetidos. Hay cuatro grupos de GAG: ácido hialurónico, sulfato de queratán; condroitina / dermatán sulfato; y heparán sulfato, incluida heparina. Todos, excepto el ácido hialurónico, están sulfatados. Las cadenas GAG altamente cargadas negativamente permiten a los proteoglicanos secuestrar agua y cationes divalentes, lo que les confiere funciones de lubricación y llenado de espacio. Los proteoglicanos secretados incluyen proteoglicanos grandes, como agrecano y versicano, pequeños proteoglicanos ricos en leucina, como decorina y lumican, y proteoglicanos de la membrana basal, como perlecano. Los sindecanos están asociados a la superficie celular, mientras que la serglicina es un proteoglicano intracelular. La diversidad molecular de los proteoglicanos proporciona la base estructural para una multitud de funciones biológicas. Por ejemplo, el agrecano en el cartílago genera elasticidad y alta resistencia biomecánica a la presión. Decorina y lumican tienen un papel regulador en el ensamblaje de fibrillas de colágeno. Los proteoglicanos también interactúan con factores de crecimiento y receptores de factores de crecimiento, y están implicados en la señalización celular5 y los procesos biológicos, incluida la angiogénesis.
La familia de las lamininas comprende aproximadamente 20 glicoproteínas que se ensamblan en una red reticulada, entrelazadas con la red de colágeno tipo IV en las membranas basales. Son heterotrímeros (400 a 800 kDa) que constan de una cadena α, una β y una γ. En vertebrados, se han identificado cinco cadenas α, tres β y tres γ. Muchas lamininas se autoensamblan para formar redes que permanecen en estrecha asociación con las células a través de interacciones con los receptores de la superficie celular. Las lamininas son esenciales para el desarrollo embrionario temprano y la organogénesis.6
La fibronectina es fundamental para la unión y migración de las células, funcionando como «pegamento biológico». El monómero de fibronectina (~ 250 kDa) está hecho de subunidades que comprenden tres tipos de repeticiones: I, II y III. La fibronectina se secreta como dímeros unidos por enlaces disulfuro y tiene sitios de unión a otros dímeros de fibronectina, colágeno, heparina y receptores de la superficie celular. En la repetición FNIII10, hay una importante Arg- Sitio de unión a las células Gly-Asp. Los dímeros de fibronectina pueden formar multímeros. Con la deposición continua, las fibrillas se alargan y engrosan y las fibronectinas se pueden procesar posteriormente en una matriz insoluble en desoxicolato.7
La elastina imparte elastina. elasticidad al tejido sometido a estiramiento repetido, como los vasos vasculares y el pulmón. Está codificado por un solo gen en los mamíferos y se secreta como un monómero de tropoelastina de 60-70 kDa. La tropoelastina, con la ayuda de fibulinas, se asocia con h microfibrillas para formar fibras elásticas. Todas las tropoelastinas comparten una disposición de dominio característica de secuencias hidrófobas que se alternan con motivos de reticulación que contienen lisina. Las proteínas microfibrilares, las fibrilinas y la glicoproteína 1 asociada a las microfibrillas interactúan directamente con la elastina y son importantes para su nucleación y ensamblaje.2 Una característica crucial de la fibra elástica, fundamental para su función adecuada, es la extensa reticulación de la tropoelastina mediada por LOX, que oxida los residuos de lisina selectivos en el enlace peptídico a la alisina. Hay dos reticulaciones bifuncionales principales en elastina: deshidrolisinonorleucina, formada a través de la condensación de un residuo de alisina y uno de lisina, y alisina aldol, formada a través de la asociación de dos residuos de alisina. Estos dos enlaces cruzados pueden condensarse adicionalmente entre sí, o con otros intermedios, para formar desmosina o isodesmosina. Los estudios de microscopía electrónica y de imágenes muestran que la tropoelastina se ensambla en pequeños agregados globulares en la superficie celular (microensamblaje). Comienza la reticulación, lo que da como resultado una pérdida de cargas positivas en la molécula, lo que permite la liberación de tropoelastina de la célula y ayuda a la fusión globular en presencia de microfibrillas (macroensamblaje). La fibulina-4 tiene un papel en las primeras etapas del ensamblaje de elastina y la fibulina-5 actúa como puente de elastina entre la matriz y las células.8
