Para publicación: mayo 4, 2015

Por primera vez, los científicos han identificado un medicamento existente que retarda el crecimiento del tumor cerebral infantil más mortal.

El medicamento restringió el crecimiento del tumor en una placa de laboratorio y mejoró el tiempo de supervivencia de los ratones a los que se les implantó el tumor en el cerebro, según investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, en colaboración con colegas de otras instituciones. El trabajo es digno de mención porque la enfermedad, un cáncer del tallo cerebral llamado pontino intrínseco difuso glioma, es casi siempre fatal y carece de un tratamiento efectivo.

Un artículo que describe los hallazgos se publicó en línea el 4 de mayo en Nature Medicine.

«Se han realizado más de 200 ensayos clínicos de quimioterapia medicamentos para DIPG, y ninguno ha mostrado ningún beneficio de supervivencia ”, dijo Michelle Monje, MD, PhD, profesora asistente de neurología en Stanford y autora principal del artículo. «Pero esos ensayos se realizaron antes de que supiéramos nada sobre la biología única de este tumor».

Si bien los datos preclínicos del nuevo estudio son alentadores, Monje advirtió que el fármaco, panobionstat, necesita más pruebas en un ensayo clínico en humanos monitoreado de cerca. El equipo de investigación ahora está planeando un ensayo de este tipo en niños con DIPG. Panobinostat fue aprobado recientemente por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento de una forma de cáncer de sangre.

El medicamento repara un parte de la maquinaria celular que ahora se sabe que es defectuosa en las células tumorales DIPG, mostró la nueva investigación. «Una cosa clave que está mal con las células cancerosas DIPG se corrige con panobinostat», dijo Monje, quien también trata a pacientes DIPG en su papel de neurooncólogo pediátrico del Lucile Packard Children’s Hospital Stanford. Sin embargo, los nuevos datos también mostraron que algunas células DIPG desarrollan resistencia al fármaco, lo que significa que es probable que deba combinarse con otros fármacos para lograr los mejores resultados en humanos. «No creo que esto sea una cura, pero sí creo que ayudará», dijo.

Un diagnóstico devastador

DIPG afecta a 200-400 niños en edad escolar en los Estados Unidos cada año y tiene una tasa de supervivencia a cinco años de menos del 1 por ciento; la mitad de los pacientes mueren dentro de los nueve meses posteriores al diagnóstico. La radiación brinda solo un alivio temporal del crecimiento del tumor. Además, es inoperable: crece a través de el tallo cerebral, donde se controlan la respiración y los latidos del corazón, «con las células sanas y enfermas enredadas como dos colores de lana tejida», dijo Monje.

El tumor también ha sido difícil de estudiar. Debido a que no se extrae quirúrgicamente ni se realiza una biopsia, durante décadas los investigadores carecieron de tejido DIPG para examinar en un laboratorio. Eso cambió hace unos seis años, cuando Monje y otros científicos comenzaron a pedir a las familias de los pacientes que consideraran la posibilidad de donar tumores para investigación después de la muerte de los pacientes. Como resultado, en 2009, un estudio dirigido por Monje fue el primero en el mundo en informar el establecimiento de una línea de células DIPG que podrían estudiarse en un plato. Recientemente, los investigadores han determinado que el 80 por ciento de los tumores DIPG tienen una mutación en la histona 3, una de las proteínas que empaqueta el ADN. La mutación daña la regulación del ADN en las células involucradas en el cáncer, una forma de cambio epigenético.

No creo que esto sea una cura, pero sí creo que ayudará.

En el nuevo estudio, el equipo de investigación examinó 16 líneas celulares DIPG derivadas de tumores de pacientes frente a 83 posibles fármacos de quimioterapia, exponiendo las células a pequeñas muestras de cada fármaco. Los medicamentos se eligieron porque se pensaba que tenían posibles efectos contra los tumores cerebrales y ya se usaban en humanos o se estaban desarrollando para uso humano.

De los 83 medicamentos, solo un pequeño número se mostró prometedor para ralentizar el tumor crecimiento de las células. El equipo rastreó la relación dosis-respuesta de seis de los fármacos en células DIPG y seleccionó el panobinostat para su estudio adicional. Luego confirmaron la potencia y el mecanismo de panobinostat contra DIPG y demostraron que normalizaba algunos de los cambios epigenéticos perjudiciales en las células y también disminuía la expresión de genes asociados con el crecimiento de células cancerosas.

El equipo demostró además que , en ratones que tenían tumores DIPG implantados en sus tallos cerebrales, la infusión de panobinostat directamente en el tallo cerebral ralentizó el crecimiento del tumor. También administraron el fármaco de forma sistémica inyectándolo en ratones con tumores DIPG y demostraron que suficiente panobinostat alcanzaba el tallo cerebral para prolongar la supervivencia de los animales.

En una placa, células DIPG que sobrevivieron a las dosis iniciales de panobinostat. desarrolló cierta resistencia a la droga, encontró el estudio.Sin embargo, el equipo también descubrió que una sustancia química llamada GSKJ4, que previamente se había demostrado que inhibía las células DIPG, funcionaba sinérgicamente con el panobinostat, y los dos agentes contrarrestaban los mecanismos conocidos de disfunción epigenética en las células DIPG. Aunque GSKJ4 no está aprobado como fármaco, el hallazgo plantea la posibilidad de desarrollar combinaciones de fármacos para tratar DIPG.

‘El objetivo es el tratamiento multimodal’

«Claramente, el siguiente paso es descubrir qué podemos combinar de forma segura con el panobinostat para aumentar su eficacia «, dijo Monje. Además del ensayo clínico planificado, que probará si el panobinostat solo mejora el tiempo de supervivencia en niños con DIPG, su equipo también examinará otros combinación con panobinostat. «El objetivo es el tratamiento multimodal para mejorar los resultados de los niños con DIPG», dijo.

Los autores principales del artículo son Yujie Tang, PhD, investigadora postdoctoral en Stanford; Catherine Grasso, PhD, becaria postdoctoral en Oregon Health & Science University; y Nathalene Truffaux, PhD, estudiante de posgrado en la Universidad de Paris-Sud.

Otros coautores de Stanford son los académicos postdoctorales Lining Liu, PhD, y Wenchao Sun, PhD; las asociadas de investigación en ciencias de la vida Pamelyn Woo, Anitha Ponnuswami y Spenser Chen; y Tessa Johung, estudiante de medicina.

Otros autores principales son Charles Keller, MD, que estaba en la Universidad de Ciencias de Oregon Health & cuando se realizó la investigación y está ahora director científico y director ejecutivo interino del Children’s Cancer Therapy Development Institute en Fort Collins, Colorado; Jacques Grill, MD, PhD, de la Universidad de Paris-Sud; y Ranadip Pal, PhD, profesor asociado de ingeniería eléctrica e informática en la Texas Tech University.

Colaboraron con científicos de la Université d’Evry-Val d’Essone en Francia; El Centro de Cáncer Infantil de Texas y la Facultad de Medicina Baylor; Universidad Johns Hopkins; el Instituto Nacional del Cáncer; El Centro Médico de la Universidad VU en Amsterdam; El Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati; el Hospital for Sick Children y la Universidad de Toronto en Canadá; Sistemas Nacionales de Salud Infantil en Washington, DC; y el Hospital Universitario de Navarra en España.

La financiación para la investigación fue proporcionada por The Lyla Nsouli Foundation, Children’s Oncology Group, DIPG Collaborative (The Cure Starts Now Foundation, Reflections of Grace Foundation, Smiles for Sophie Foundation, Cancer-Free Kids Foundation, Carly’s Crusade Foundation, Jeffrey Thomas Hayden Foundation, Soar with Grace Foundation), Accelerate Brain Cancer Cures Foundation, CureSearch for Childhood Cancer y la Fundación Team Julian.

Se recibieron fondos adicionales proporcionada por los Institutos Nacionales de Salud (subvención K08NS070926), la Fundación Alex’s Lemonade Stand, la Fundación McKenna Claire, el Fondo Connor Johnson Memorial, el Fondo Conmemorativo Dylan Jewett, el Fondo Conmemorativo Elizabeth Stein, el Fondo Conmemorativo Dylan Frick, el Fondo Conmemorativo Abigail Jensen, el Fondo Conmemorativo Zoey Ganesh , Wayland Villars DIPG Foundation, Jennifer Kranz Memorial Fund, Unravel Pediatric Cancer, Virginia & DK Ludwig Fund for Cancer Research, Price Family Charitable Fund, Matthew Larson Foundation, Godfrey Family Fund en memoria de Fiona Penelope, Child Health Research Institute en Stanford, Anne T. y Robert M. Bass Beca para profesores en cáncer pediátrico y enfermedades de la sangre, Etoile de Martin, Fundación LEMOS y Le Defi de Fortunee, Fundación Scott Carter, Fundación Semmy, Departamento de Defensa, Marie Curie (una fundación en el Reino Unido), Ministerio de Salud de España, Fundación St. Baldrick y Fundación Iron Matt.

La información sobre el Departamento de Neurología de Stanford & Ciencias Neurológicas, que también apoyó el trabajo, está disponible en http://neurology.stanford.edu.