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Tabla 1-1: Ejemplos de reacciones de marcadores in vitro para el metabolismo mediado por P450 (26/9/2016)

* Se recomienda el uso de 2 sustratos de CYP3A4 / 5 estructuralmente no relacionados para la evaluación de la inhibición de CYP3A4 / 5 in vitro.

Tabla 1-2: Ejemplos de inhibidores selectivos in vitro para el metabolismo mediado por P450 (26/9/2016)

La mayoría de los inhibidores químicos no son específicos para una enzima CYP individual. La selectividad y la potencia de los inhibidores deben verificarse en las mismas condiciones experimentales utilizando sustratos de sonda para cada enzima CYP.

* Inhibidores dependientes del tiempo. ** No hay ningún inhibidor selectivo disponible in vitro para los metabolismos mediados por CYP2C19 y CYP2B6. Los inhibidores enumerados aquí se pueden usar junto con otra información, como los perfiles metabólicos obtenidos de sistemas de expresión de una sola enzima.

Tabla 1-3.Ejemplos de inductores in vitro del metabolismo mediado por P450 (26/9/2016)

Tabla 2-1: Ejemplos de sustratos de índice clínico para el metabolismo mediado por P450 (para uso en estudios clínicos de índice de DDI) (9/26 / 2016)

* Nota : Los sustratos índice presentan previsiblemente un aumento de la exposición debido a la inhibición o inducción de una vía metabólica determinada y se utilizan comúnmente en estudios clínicos prospectivos de DDI. Ver sección IV.A.2. del documento principal de orientación clínica DDI para más detalles. Los sustratos de índice sensible son fármacos índice que demuestran un aumento en el AUC de ≥5 veces con inhibidores de índice fuertes de una vía metabólica determinada en estudios clínicos de DDI. Los sustratos sensibles moderados son fármacos que demuestran un aumento en el AUC de ≥2 a < 5 veces con inhibidores de índice fuertes de una vía metabólica determinada en estudios clínicos de DDI.

Esta tabla está preparada para proporcionar ejemplos de sustratos de índice clínicamente sensibles o de sensibilidad moderada y no pretende ser una lista exhaustiva. Los sustratos índice enumerados en esta tabla se seleccionaron considerando su sensibilidad, especificidad, perfiles de seguridad y un número adecuado de estudios clínicos de DDI informados con diferentes inhibidores in vivo (≥ 3 para CYP3A o ≥ 2 para CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2D6) . Los datos de DDI se recopilaron en base a una búsqueda en la base de datos de interacción de fármacos de transporte y metabolismo de la Universidad de Washington, y la lista de referencias está disponible aquí.

(a) Actualmente no tenemos sustratos de índice sensibles para CYP2B6.
(b) También sustrato OATP1B1.
(c) Sustratos sensibles moderados.
(d) S-lansoprazol es un sustrato sensible en sujetos con EM CYP2C19.

Abreviaturas:
AUC: área bajo la curva concentración-tiempo; CYP: citocromo P450; DDI: interacción fármaco-fármaco; EM: metabolizador extenso; OATP1B1: polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1.

Tabla 2-2: Ejemplos de inhibidores del índice clínico para metabolismos mediados por P450 (para uso en estudios clínicos índice de DDI) (26/9/2016)

Nota: Los inhibidores del índice inhiben de manera predecible el metabolismo a través de una vía determinada y se usan comúnmente en estudios clínicos prospectivos de DDI. Ver sección IV.A.2. de los principales documentos de orientación para obtener más detalles. Los inhibidores fuertes y moderados son fármacos que aumentan el AUC de los sustratos de índice sensible de una vía metabólica determinada ≥5 veces y ≥2 a < 5 veces, respectivamente.

Esta tabla está preparada para proporcionar ejemplos de inhibidores del índice clínico y no pretende ser una lista exhaustiva. Los inhibidores de índice enumerados en esta tabla se seleccionaron en función de la potencia y selectividad de la inhibición, los perfiles de seguridad y el número adecuado de estudios clínicos de DDI informados con diferentes sustratos in vivo. Los datos de DDI se recopilaron en base a una búsqueda en la base de datos de interacción de fármacos de transporte y metabolismo de la Universidad de Washington, y la lista de referencias está disponible aquí.

(a) Inhibidor fuerte de CYP1A2 y CYP2C19, e inhibidor moderado de CYP2D6 y CYP3A.
(b) Actualmente no tenemos inhibidores de índice para CYP2B6.
(c) Inhibidor fuerte de CYP2C8, inhibidor débil de CYP2B6 e inhibidor de OATP1B1. El metabolito glucorónido también es un inhibidor de CYP2C8 y OATP1B1.
(d) Fuerte inhibidor de CYP2C8 e inhibidor de OATP1B1 y OAT3. El metabolito glucorónido también es un inhibidor de CYP2C8 y OATP1B1.
(e) Fuerte inhibidor de CYP2C19 e inhibidor moderado de CYP2C9 y CYP3A.
(f) Fuertes inhibidores de CYP2C19 y CYP2D6. (g) Inhibidor de P-gp (definido como aquellos que aumentan el AUC de digoxina a ≥1,25 veces).

Abreviaturas:
AUC: área bajo la curva concentración-tiempo; CYP: citocromo P450; DDI: interacción fármaco-fármaco; OATP1B1: polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1; OAT3: transportador de aniones orgánicos 3; P-gp: P-glicoproteína.

Tabla 2-3: Ejemplos de inductores de índice clínico para metabolismos mediados por P450 (para uso en estudios de índice clínico DDI) (26/9/2016)

Nota: Los inductores de índice inducen de manera predecible el metabolismo a través de una vía determinada y se usan comúnmente en estudios clínicos prospectivos de DDI. Ver sección IV.A.2. de los principales documentos de orientación para obtener más detalles. Los inductores de índice fuerte y moderado son fármacos que reducen el AUC de sustratos de índice sensibles de una vía metabólica determinada en ≥80% y ≥50% a < 80%, respectivamente.

Esta tabla está preparada para proporcionar ejemplos de inductores de índices clínicos y no pretende ser una lista exhaustiva. Los inductores de índice enumerados en esta tabla se seleccionaron en función de la potencia de inducción, los perfiles de seguridad y el número de estudios clínicos de DDI informados con diferentes sustratos in vivo (≥ 2 sustratos). Los datos de DDI se recopilaron en función de una búsqueda en la base de datos de interacción de fármacos de transporte y metabolismo de la Universidad de Washington, y la lista de referencias está disponible aquí.

(a) Inductor fuerte de CYP1A2, CYP2C19, CYP3A y moderado inductor de CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(b) Inductor fuerte de CYP3A e inductor moderado de CYP1A2, CYP2C19.

Abreviaturas:
AUC: área bajo la curva concentración-tiempo; CYP: citocromo P450; DDI: interacción fármaco-fármaco.

Tabla 3-1: Ejemplos de sustratos clínicos para el metabolismo mediado por P450 (para estudios clínicos de DDI de uso concomitante y / o etiquetado de fármacos) (12/03/2019)

Nota: Los sustratos sensibles son fármacos que demuestran un aumento en el AUC de ≥5 veces con inhibidores de índice fuertes de una vía metabólica determinada en estudios clínicos de DDI. Los sustratos sensibles moderados son fármacos que demuestran un aumento en el AUC de ≥2 a < 5 veces con inhibidores de índice fuertes de una vía metabólica determinada en estudios clínicos de DDI. Los sustratos sensibles de CYP3A con un aumento ≥10 veces en el AUC por la coadministración de inhibidores de índice fuertes se muestran sobre la línea discontinua. Otras vías de eliminación también pueden contribuir a la eliminación de los sustratos enumerados en la tabla anterior y deben tenerse en cuenta al evaluar el potencial de interacción farmacológica.

Esta tabla está preparada para proporcionar ejemplos de sustratos clínicos y no pretende ser una lista exhaustiva. Los datos de DDI se recopilaron sobre la base de una búsqueda en la base de datos de interacción de fármacos de transporte y metabolismo de la Universidad de Washington.

(a) Se enumeran según un estudio de inducción in vivo y el efecto observado podría atribuirse en parte a la inducción de otros Vía (s).
(b) Sustrato de OATP1B1.
(c) Listado según estudios farmacogenéticos.
(d) S-lansoprazol es un sustrato sensible en sujetos CYP2C19 EM.
(e) Sustrato sensible de CYP2D6 y sustrato de sensibilidad moderada de CYP3A.
(f) Generalmente se administra a pacientes en combinación con ritonavir, un inhibidor potente de CYP3A.
(g) La forma ácida es un sustrato de OATP1B1

Abreviaturas:
AUC: área bajo la curva concentración-tiempo; CYP: citocromo P450; DDI: interacción fármaco-fármaco; EM: metabolizador extenso; OATP1B1: polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1.

Tabla 3-2: Ejemplos de inhibidores clínicos para metabolismos mediados por P450 (para estudios clínicos de DDI de uso concomitante y / o etiquetado de fármacos) (03/06/2020)

Nota: Los inhibidores fuertes, moderados y débiles son fármacos que aumentan el AUC de los sustratos de índice sensible de una vía metabólica determinada ≥5 veces, ≥2 a < 5 veces y ≥1,25 a < 2 veces, respectivamente. Los inhibidores potentes de CYP3A que provocan un aumento ≥10 veces en el AUC de los sustratos de índice sensible se muestran encima de la línea discontinua.

Esta tabla está preparada para proporcionar ejemplos de inhibidores clínicos y no pretende ser un lista exhaustiva. Los datos de DDI se recopilaron en base a una búsqueda en la base de datos de interacción de fármacos de transporte y metabolismo de la Universidad de Washington.

(a) Inhibidor fuerte de CYP1A2 y CYP2C19. Inhibidor moderado de CYP3A e inhibidor débil de CYP2D6.
(b) Inhibidor moderado de CYP2C8 e inhibidor débil de CYP2B6.
(c) Inhibidor fuerte de CYP2C19 e inhibidor débil de CYP2B6.
(d) Inhibidor fuerte de CYP2C19 y CYP3A, e inhibidor débil de CYP2B6.
(e) Inhibidor fuerte de CYP2C8 e inhibidor de OATP1B1 y OAT3.
(f) Inhibidor fuerte de CYP2C19 e inhibidor moderado de CYP2C9 y CYP3A. (g) Inhibidores potentes de CYP2C19 y CYP2D6.
(h) Inhibidor de P-gp (definido como aquellos que aumentan el AUC de digoxina a ≥1,25 veces).
(i) Inhibidores fuertes de CYP3A e inhibidor débil de CYP2D6.
(j) Ritonavir es generalmente se administra en combinación con otros medicamentos anti-VIH o anti-VHC en la práctica clínica. Se debe tener precaución al extrapolar el efecto observado de ritonavir solo al efecto de los regímenes de combinación sobre las actividades de CYP3A.
(k) El efecto del jugo de toronja varía ampliamente entre las marcas y depende de la concentración, la dosis y la preparación. Los estudios han demostrado que se puede clasificar como un «inhibidor potente de CYP3A» cuando se utilizó una determinada preparación (p. Ej., Dosis alta, doble concentración) o como «inhibidor moderado de CYP3A» cuando se utilizó otra preparación (p. Ej., Dosis baja, dosis única concentración).
(l) La clasificación se basa en estudios realizados con conivaptán administrado por vía intravenosa.
(m) Diltiazem aumentó el AUC de ciertos sustratos sensibles de CYP3A (p. ej., buspirona) más de 5 veces.

Abreviaturas:
AUC: área bajo la curva concentración-tiempo; CYP: citocromo P450; DDI: interacción fármaco-fármaco; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VHC: virus de la hepatitis C; OATP1B1: polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1; OAT3: transportador de aniones orgánicos 3; P-gp: P-glicoproteína.

Tabla 3-3: Ejemplos de inductores clínicos para metabolismos mediados por P450 (para estudios clínicos de DDI de uso concomitante y / o etiquetado de fármacos) (12/03/2019)

Nota: Los inductores fuertes, moderados y débiles son fármacos que reducen el AUC de los sustratos índices sensibles de una vía metabólica determinada en ≥80%, ≥50% a < 80% y ≥20% a < 50%, respectivamente.

Esta tabla está preparada para proporcionar ejemplos de inductores de índice clínico y no pretende ser un lista exhaustiva. Los datos de DDI se recopilaron en base a una búsqueda en la base de datos de interacción de fármacos de transporte y metabolismo de la Universidad de Washington.

(a) Inductor fuerte de CYP3A e inductor moderado de CYP1A2, CYP2C19.
(b) Inductor fuerte de CYP2C19, CYP3A, e inductor moderado de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(c) Inductor moderado de CYP1A2 con dosis de 800 mg / día de ritonavir (no con otros fármacos anti-VIH). Se desconoce el efecto sobre CYP1A2 a dosis más bajas de ritonavir.
(d) Inductor débil de CYP2B6, CYP2C9 y CYP2C19. La clasificación se basa en estudios realizados con ritonavir en sí (no con otros fármacos anti-VIH) a dosis de 100-200 mg / día, aunque se han informado efectos mayores en la literatura para dosis altas de ritonavir.
(e) Inductor fuerte de CYP2B6, CYP3A e inductor débil de CYP2C9.
(f) Inductor moderado de CYP2B6, CYP2C19 y CYP3A.
(g) Inductor fuerte de CYP3A e inductor moderado de CYP2C9 y CYP2C19.
(h ) El efecto de la hierba de San Juan varía ampliamente y depende de la preparación.
(i) Basado en el efecto de 200 mg / día de modafinilo. Una dosis más alta (400 mg / día) de modafinilo tuvo un mayor efecto de inducción sobre el CYP3A.

Abreviaturas:
AUC: área bajo la curva concentración-tiempo; CYP: citocromo P450; DDI: interacción fármaco-fármaco.

Tabla 4-1: Ejemplos de sustratos in vitro para transportadores (26/9/2016)

Nota:
(a) También un sustrato de OATP1B3.
(b) También sustrato de OATPs.
(c) También sustrato de MRP2.
(d) También sustrato de MRP3.
(e) También sustrato de P-gp.
(f) También un sustrato de NTCP.
(g) Sustrato selectivo de OATP1B3 (frente a OATP1B1).
(h) Se estima que el valor de Ki es menor en los estudios de inhibición. Esta sustancia tiene las características adecuadas de un fármaco marcador.
(i) Sustrato selectivo de OATP1B1 (frente a OATP1B3). Se informa que el valor de Ki estimado en los estudios de inhibición tiende a ser menor.
(j) También un sustrato de BCRP.
(k) También un sustrato de OAT3.
(l) Sustrato selectivo de OATP1B3 (frente a OATP1B1). Se debe considerar la adición de albúmina al sistema de estudio para disminuir los efectos de la absorción inespecífica.
(m) También un sustrato de OATP1B1.
(n) También un sustrato de OAT1.
(o) Sustrato de OCT y MATE.

Esta tabla está preparada para proporcionar ejemplos de sustratos in vitro para varios transportadores y no pretende ser una lista exhaustiva.

Tabla 4-2: Ejemplos de in vitro inhibidores para transportadores (26/9/2016)

Esta tabla está preparada para proporcionar ejemplos de inhibidores in vitro para varios transportadores y no pretende ser una lista exhaustiva.

Tabla 5- 1: Ejemplos de sustratos clínicos para transportadores (para uso en estudios clínicos de DDI y / o etiquetado de medicamentos) (12/03/2019)

Nota:
Los criterios para seleccionar sustratos clínicos son los siguientes:

• P-gp: (1) AUC veces aumenta ≥2 con la coadministración de verapamilo o quinidina y (2) transporte in vitro por sistemas de expresión de P-gp, pero no se metaboliza ampliamente.
• BCRP: (1) AUC veces-incrementos e≥2 con alteración farmacogenética de ABCG2 (421C > A) y (2) transporte in vitro por sistemas de expresión de BCRP.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) AUC veces mayor ≥2 con rifampicina (dosis única) o coadministración de ciclosporina A, o alteración farmacogenética de SLCO1B1 (521T > C) y (2) transporte in vitro por sistemas de expresión OATP1B1 o OATP1B3.
• OAT1 / OAT3: (1) AUC veces-aumento ≥1.5 con la coadministración de probenecid, (2) fracción excretada sin cambios en la orina como un fármaco inalterado ≥ 0,5, y (3) transporte in vitro por los sistemas de expresión OAT1 o OAT3.
• OCT2 / MATE: sustrato bien establecido del sistema de transporte catiónico (metformina).

Esta tabla está preparada para proporcionar ejemplos de sustratos clínicos para varios transportadores y no pretende ser una lista exhaustiva. Los datos de DDI se recopilaron en base a una búsqueda en la base de datos de interacción de fármacos de transporte y metabolismo de la Universidad de Washington.

(a) Los datos in vitro sugirieron una mayor contribución de OATP1B3 que OATP1B1.
(b) In vitro y Los datos farmacogenéticos sugirieron una mayor contribución de OATP1B1 que OATP1B3.
(c) Los datos in vitro sugirieron una mayor contribución de OAT1 que OAT3.
(d) Los datos in vitro sugirieron una mayor contribución de OAT3 que OAT1.
(e) La fexofenadina es un sustrato tanto para P-gp como para OATP1B.

Abreviaturas:
AUC: área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo.

Tabla 5-2: Ejemplos de resultados clínicos inhibidores para transportadores (para uso en estudios clínicos de DDI y etiquetado de medicamentos) (26/9/2016)

Nota:
Los criterios para seleccionar inhibidores in vivo son los siguientes:

• P-gp: (1) AUC veces aumento de digoxina ≥2 con coadministración y (2) inhibidor in vitro.
• BCRP: (1) aumento del AUC de sulfasalazina ≥1,5 con coadministración y (2) inhibidor in vitro. También se incluyeron ciclosporina A y eltrombopag, aunque la información de DDI disponible fue con rosuvastatina, donde la inhibición de BCRP y OATP puede haber contribuido a la interacción observada.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) AUC veces aumento ≥2 para al menos uno de los sustratos clínicos en la Tabla 2-3 con coadministración y (2) inhibidor in vitro.
• OAT1 / OAT3: (1) Aumento de veces en AUC ≥1.5 para al menos una de sustratos clínicos en la Tabla 2-3 con coadministración y (2) inhibidor in vitro. <. i = «» >
• OCT2 / MATE: (1) aumento del AUC de metformina ≥ 1,5 con la coadministración y (2) inhibidor in vitro.

Esta tabla está preparada para proporcionar ejemplos de inhibidores clínicos para varios transportadores y no pretende ser una lista exhaustiva. Los datos de DDI se recopilaron en base a una búsqueda en la base de datos de interacción de fármacos de transporte y metabolismo de la Universidad de Washington.

(a) La mayoría de los inhibidores de la P-gp también inhiben el CYP3A. (b) Los datos in vivo sugirieron una inhibición específica de OAT1.

Abreviaturas:
AUC: área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo.