El proceso de eliminación espontánea debe incluir dos rupturas cromosómicas para cortar el segmento intermedio. Si los dos extremos se unen y uno de ellos tiene elcentrómero, se produce un cromosoma acortado, que se dice que lleva una deleción. El fragmento eliminado es acéntrico; en consecuencia, está inmóvil y se perderá. Un mutágeno ineficaz para inducir reordenamientos cromosómicos de todo tipo es la radiación ionizante. Este tipo de radiación, de la que los rayos X y los rayos γ son ejemplos, es muy enérgica y provoca roturas cromosómicas. La forma en que se reincorporan las rupturas determina el tipo de reordenamiento producido. Son posibles dos tipos de eliminación. Dos rupturas pueden producir una eliminación intersticial, como se muestra en la Figura 17-2. En principio, una sola interrupción puede provocar la eliminación de un terminal; pero, debido a la necesidad de puntas cromosómicas especiales (telómeros), es probable que las deleciones aparentemente terminales incluyan dos roturas, una cerca del telómero.

Los efectos de las eliminaciones dependen de su tamaño. Una pequeña deleción dentro de un gen, llamada deleción intragénica, inactiva el gen y tiene el mismo efecto que otras mutaciones nulas de ese gen. Si el fenotipo nulo homocigoto es viable (como, por ejemplo, en el albinismo humano), entonces la deleción homocigótica también será viable. Las deleciones intragénicas se pueden distinguir de los cambios de un solo nucleótido porque no son reversibles.

Para la mayoría de los casos En esta sección, nos ocuparemos de las deleciones multigénicas, aquellas que eliminan de dos a varios miles de genes. Las deleciones multigénicas tienen graves consecuencias. Si por endogamia tal deleción se hace homocigótica (es decir, si ambos homólogos tienen la misma deleción), entonces la combinación es casi siempre letal. Este resultado sugiere que la mayoría de las regiones de los cromosomas son esenciales para la viabilidad normal y que la eliminación completa de cualquier segmento del genoma es perjudicial. Incluso los individuos heterocigotos para una deleción multigénica (aquellos con un homólogo normal y uno que porta la deleción) pueden no sobrevivir. Hay varias razones posibles para este fracaso en sobrevivir. Primero, un genoma ha sido «ajustado» durante la evolución para requerir un equilibrio específico de genes, y la deleción altera este equilibrio. Encontraremos esta noción de equilibrio varias veces en este capítulo y en el siguiente, porque varios tipos diferentes de mutaciones cromosómicas alteran la relación. o equilibrio, de genes en un genoma. En segundo lugar, en muchos organismos hay mutaciones letales y otras mutaciones deletéreas recesivas en todo el genoma. Si están «cubiertas» por alelos de tipo salvaje en el otro homólogo, estos recesivos no se expresan. Sin embargo, una deleción puede «descubrir» los recesivos, permitiendo su expresión a nivel fenotípico.

Sin embargo, algunas pequeñas deleciones son viables en combinación con un homólogo normal. En estos casos, la deleción a veces puede identificarse mediante análisis citogenético. Los cromosomas ifmeióticos se examinan en un portador individual En el caso de una deleción heterocigótica, la región de la deleción se puede determinar por la falla del segmento correspondiente en el homólogo normal para emparejarse, lo que da como resultado un bucle de deleción (figura 17-3a). En los insectos, se detectan bucles de deleción en los cromosomas politénicos, en los que se fusionan los homólogos (figura 17-3b). Se puede asignar una deleción a una ubicación cromosómica específica determinando qué cromosoma muestra el bucle de eliminación y la posición del bucle a lo largo del cromosoma.

Las deleciones de algunas regiones cromosómicas producen sus propios fenotipos únicos. Un buen ejemplo es una deleción de una región cromosómica pequeña específica de Drosophila. Cuando un homólogo lleva la deleción, la mosca muestra un fenotipo de ala de muesca único, por lo que la deleción actúa como una mutación dominante en este sentido. Pero la deleción es letal cuando es homocigota y, por lo tanto, actúa de forma excesiva con respecto a su efecto letal. El efecto fenotípico dominante específico de ciertas deleciones podría deberse a que una de las roturas cromosómicas se encuentra dentro de agene, que, cuando se rompe, actuará como una mutación dominante.

¿Cuáles son las propiedades genéticas de las deleciones?Además de los criterios citogenéticos, existen varios criterios puramente genéticos para inferir la presencia de una deleción. Estos criterios son particularmente útiles en especies cuyos cromosomas no se analizan citogenéticamente fácilmente.

Ya hemos encontrado dos criterios genéticos. El primero es el fracaso del cromosoma para sobrevivir como homocigoto; sin embargo, este efecto también podría producirse por cualquier mutación letal. En segundo lugar, los cromosomas con deleciones nunca pueden volver a una condición normal. Este criterio es útil solo si hay algún fenotipo específico asociado con la deleción.

Un tercer criterio es que, en las deleciones heterocigotas, las frecuencias recombinantes entre los genes que flanquean la deleción son menores que en los cruces de control. Esto tiene sentido intuitivo porque parte de la región contiene una región cromosómica no aparejada, que no puede participar en el cruzamiento. Veremos que las inversiones tienen un efecto similar sobre las frecuencias recombinantes, pero pueden distinguirse de otras formas.

Un cuarto criterio para inferir la presencia de una deleción es que la deleción de un asegment en un homólogo a veces desenmascara los alelos recesivos presentes en el otro homólogo, lo que lleva a su expresión inesperada. Considere, por ejemplo, la eliminación que se muestra en el siguiente diagrama:

En este caso, no se espera ninguno de los seis alelos recesivos. para expresarse, pero, sib y c se expresan, entonces se sugiere que ha ocurrido una deleción en el otro homólogo que abarca los loci b + y c +. Debido a que en tales casos parece que los alelos recesivos están mostrando dominancia, el efecto se llama pseudodominancia.

El efecto de pseudodominancia también puede usarse en la dirección opuesta. Se utiliza un conjunto conocido de deleciones superpuestas para localizar las posiciones del mapa de nuevos alelos mutantes. Este procedimiento se denomina mapeo de deleciones. En la Figura 17-4 se muestra un ejemplo de la mosca de la fruta Drosophila. En este diagrama, el mapa de recombinación se muestra en la parte superior, marcado con distancias en unidades de mapa desde el extremo izquierdo. Las barras horizontales debajo del cromosoma muestran la extensión de las deleciones identificadas a la izquierda. La mutación ciruela (pn), por ejemplo, muestra pseudodominancia sólo con deleción264-38, lo que determina su ubicación en la región 2D-4 a 3A-2. Sin embargo, fa muestra pseudodominio con todas las eliminaciones menos dos, por lo que su posición se puede identificar en la banda 3C-7.

El análisis de deleción permite comparar un mapa de ligamiento basado en la frecuencia recombinante con el mapa de cromosomas basado en el mapeo de deleción. En general, donde se ha realizado esta comparación, los mapas se corresponden bien: un respaldo citológico satisfactorio de una creación puramente genética.

Además, la pseudodominancia se puede utilizar para mapear una pequeña eliminación que no se puede visualizar microscópicamente. Consideremos un cromosoma X en Drosophila que porta un letal recesivo sospechoso de ser adelgazamiento; a este cromosoma lo llamamos «X *». Podemos cruzar hembras con X * con machos que portan alelos recesivos de loci en ese cromosoma. Por ejemplo, un mapa de loci en la región de la punta es

Suponga que obtenemos todas las moscas de tipo salvaje en cruces entre hembras X * / X y machos que llevan y, dor, br, gt, rst y vt pero obtenemos una pseudodominancia de swa yw con X * (es decir, X * / swa muestra el fenotipo swa recesivo y X * / w muestra el fenotipo w recesivo). Entonces tenemos buena evidencia genética de una deleción del cromosoma que incluye al menos los loci swa y w pero no gt primero.

Los médicos encuentran con regularidad deleciones en cromosomas humanos. En la mayoría de los casos, las deleciones son relativamente pequeñas, pero no obstante tienen un efecto fenotípico adverso, aunque sean heterocigotas. Las regiones cromosómicas humanas causan síndromes únicos de anomalías fenotípicas. Un ejemplo es el síndrome de cri duchat, causado por una deleción heterocigótica de la punta del brazo corto del cromosoma 5 (figura 17-5). Es una convención llamar al brazo corto de un cromosoma py llamar al brazo largo q. Las bandas específicas eliminadas en el síndrome de cri du chat son 5p15.2 y 5p15.3, las dos bandas más distales identificables en 5p.El fenotipo más característico del síndrome es el que le da nombre, el característico llanto felino que hacen los bebés con esta supresión. Otras manifestaciones fenotípicas del síndrome son la microencefalia (cabeza anormalmente pequeña) y una cara en forma de luna. Al igual que los síndromes causados por otras deleciones, el síndrome de cri du chat también incluye retraso mental.

La mayoría de las deleciones humanas, como los que acabamos de considerar, surgen espontáneamente en la línea germinal de un padre normal de una persona afectada; por tanto, no se encuentran signos de las eliminaciones en los cromosomas somáticos de los padres. Sin embargo, como veremos en una sección posterior, algunas deleciones humanas son producidas por irregularidades meióticas en un heterocigoto padre para otro tipo de reordenamiento. El síndrome de Cri du chat, por ejemplo, puede resultar de un padre heterocigoto para una translocación.

Los genetistas han mapeado genes humanos a partir de deleciones mediante una técnica molecular llamada hibridación in situ. Esta técnica se introdujo en los capítulos 3 y 6, pero por ahora podemos revisar los conceptos básicos para mostrar la utilidad de las eliminaciones. Si un gen interesante u otro fragmento de ADN ha sido aislado con el uso de tecnología molecular moderna, se puede marcar con un marcador radiactivo o químico y luego agregar a una preparación cromosómica bajo el microscopio. En tal situación, el ADN reconoce y se une físicamente a su contraparte cromosómica normal por apareamiento de nucleótidos y se reconoce como una mancha de radiactividad o colorante. La ubicación precisa de tales puntos es difícil de correlacionar con bandas específicas, pero la técnica de eliminación viene al rescate. Si una deleción llega a abarcar el locus en cuestión, no aparecerá ninguna mancha cuando se realice la prueba con el cromosoma portador de la deleción, porque la región de unión simplemente no está presente (figura 17-6). Al salvar líneas celulares de pacientes con deleciones, los genetistas desarrollan paneles de prueba de deleciones superpuestas que abarcan regiones cromosómicas específicas, y estos paneles de prueba pueden usarse para identificar la posición de un gen. En la figura 17-7 se muestra un ejemplo del cromosoma 11. La extensión de las deleciones en el panel de prueba se muestra como barras verticales, y los fragmentos de ADN codificados debajo de la prueba se muestran a la derecha. Si el fragmento 270, por ejemplo, no se unió a las deleciones35, 8, 10, 7, 9, 23, 24, A2, 27A y 4D, pero se unió a las otras deleciones, se puede inferir que este fragmento de ADN proviene originalmente de la región abarcada por 11q13.5 y 11q21.

Las mutaciones cromosómicas a menudo surgen en las células cancerosas, y veremos varios casos en este capítulo y en el siguiente. Como ejemplo, la Figura 17-8 muestra algunas deleciones que se encuentran consistentemente en tumores sólidos. No todas las células de un tumor muestran la deleción indicada y, a menudo, se puede encontrar una mezcla de diferentes mutaciones cromosómicas en un tumor. No se comprende la contribución de tales cambios al fenotipo del cáncer.

Las eliminaciones revelan una diferencia interesante entre animales y plantas. Un animal macho heterocigótico para un cromosoma de deleción y uno normal produce espermatozoides funcionales que llevan cada uno de los dos cromosomas en números aproximadamente iguales. En otras palabras, los espermatozoides parecen funcionar hasta cierto punto independientemente de su contenido genético. En las plantas diploides, por otro lado, el polen producido por un heterocigoto de aleación es de dos tipos: (1) polen funcional que lleva el cromosoma normal y (2) polen no funcional (o abortado) que lleva el homólogo deficiente. sensible a cambios en la cantidad de material cromosómico, y esta sensibilidad podría actuar para eliminar las deleciones. La situación es algo diferente para las plantas poliploides, que son mucho más tolerantes a las deleciones de polen. Esta tolerancia se debe al hecho de que incluso el polen lleva varios conjuntos de cromosomas, y la pérdida de un segmento en uno de estos conjuntos es menos crucial que en una célula polínica haploide.Los óvulos de plantas diploides o poliploides también son bastante tolerantes a las deleciones, presumiblemente debido al efecto nutritivo de los tejidos maternos circundantes.