Major ECM-elementer
“kernematrisomen” 3 omfatter ca. 300 proteiner. Hovedkomponenter inkluderer collagener, proteoglycaner, elastin og cellebindende glycoproteiner, hver med forskellige fysiske og biokemiske egenskaber.
Collagen er sammensat af 3 polypeptid α-kæder, der danner en tredobbelt spiralformet struktur. I hvirveldyr samles 46 forskellige collagenkæder for at danne 28 kollagentyper2,4 der er kategoriseret i fibrildannende collagener (f.eks. typer I, II, III), netværksdannende collagener (f.eks. basalmembran-kollagen type IV), fibrilassocierede collagener med afbrydelser i deres tredobbelte helixer eller FACIT’er (f.eks. typer IX, XII) og andre (f.eks. type VI). De fibrildannende collagener indeholder kontinuerlige tredobbelte helixdannende domæner flankeret af amino- og carboxylterminale ikke-kollagene domæner. Disse ikke-kollagene domæner fjernes proteolytisk, og der dannes tredobbelte helixer. tilknyttet la teralt i fibriller. Ikke-fibriske supramolekylære strukturer, såsom netværket af kollagen IV i kældermembraner og beaded filamenter, er dannet af ikke-fibrære kollagener. FACIT’erne samles ikke i sig selv til fibriller, men er forbundet med kollagenfibriller.
Specifikke prolinrester i collagener hydroxyleres af prolyl 4-hydroxylase og prolyl 3-hydroxylase. Udvalgte lysinrester hydroxyleres også med lysylhydroxylase. De fibrillære procollagener udskilles efter bearbejdning i det ekstracellulære rum, hvor deres propeptider fjernes. De resulterende collagener samles derefter i fibriller via kovalente tværbindinger dannet mellem lysinrester i to kollagenkæder ved en proces katalyseret af ekstracellulært enzym lysyloxidaser (LOX). Den kollagenøse rygrad dikterer vævsarkitekturen, formen og organisationen.
Proteoglycaner består af et kerneprotein, hvortil glycosaminoglycan (GAG) sidekæder er fastgjort. GAG’er er lineære, anioniske polysaccharider, der består af gentagne disaccharidenheder. Der er fire grupper af GAG’er: hyaluronsyre, keratansulfat; chondroitin / dermatansulfat; og heparansulfat, herunder heparin. Alle undtagen hyaluronsyre er sulfaterede. De stærkt negativt ladede GAG-kæder tillader proteoglykanerne at sekvestreere vand og divalente kationer, hvilket giver pladsfyldnings- og smørefunktioner. Sekreterede proteoglycaner inkluderer store proteoglycaner, såsom aggrecan og versican, små leucinrige proteoglycaner, såsom decorin og lumican, og proteoglycaner i kældermembran, såsom perlecan. Syndecans er celleoverfladeassocieret, mens serglycin er en intracellulær proteoglycan. Den molekylære mangfoldighed af proteoglycaner giver strukturel basis for en lang række biologiske funktioner. For eksempel genererer aggrecan i brusk elasticitet og høj biomekanisk modstandsdygtighed over for tryk. Decorin og lumican har en regulerende rolle i kollagenfibrilsamling. Proteoglycaner interagerer også med vækstfaktorer og vækstfaktorreceptorer og er impliceret i cellesignalering5 og biologiske processer, herunder angiogenese.
Lamininfamilien omfatter ca. 20 glykoproteiner, der er samlet i en tværbundet bane, vævet med typen IV kollagen netværk i kældermembraner. De er heterotrimerer (400-800 kDa) bestående af en α, en β og en γ-kæde. Hos hvirveldyr er der identificeret fem α, tre β og tre γ kæder. Mange lamininer samles selv for at danne netværk, der forbliver i tæt tilknytning til celler gennem interaktioner med celleoverfladereceptorer. Lamininer er essentielle for tidlig embryonal udvikling og organogenese.6
Fibronectin er kritisk for binding og migration af celler, der fungerer som “biologisk lim”. Fibronectinmonomeren (~ 250 kDa) er lavet af underenheder, der omfatter tre typer gentagelser: I, II og III. Fibronectin udskilles som dimerer bundet af disulfidbindinger og har bindingssteder til andre fibronectindimerer, kollagen, heparin og celleoverfladereceptorer. I FNIII10-gentagelsen er der en vigtig Arg- Gly-Asp cellebindingssted. Fibronectindimerer kan danne multimerer. Med fortsat aflejring forlænges fibrillerne og fortykkes, og fibronectin fibriller kan behandles yderligere til en deoxycholatuopløselig matrix.7
Elastin giver elasticitet til væv udsat for gentagen strækning, såsom vaskulære kar og lunge. Det kodes af et enkelt gen i pattedyr og udskilles som en 60-70 kDa tropoelastinmonomer. Tropoelastin med hjælp fra fibuliner associerer med h mikrofibriller til dannelse af elastiske fibre. Alle tropoelastiner deler et karakteristisk domænearrangement af hydrofobe sekvenser skiftevis med lysinholdige tværbindingsmotiver. Mikrofibrillære proteiner fibrilliner og mikrofibrilassocieret glycoprotein-1 interagerer direkte med elastin og er vigtige for dets kimdannelse og samling.2 Et afgørende træk ved den elastiske fiber, der er kritisk for dens korrekte funktion, er den omfattende tværbinding af tropoelastin medieret af LOX, som oxiderer selektive lysinrester i peptidbinding til allysin. Der er to hovedbifunktionelle tværbindinger i elastin: dehydrolysinonorleucin, dannet gennem kondensation af en rest af allysin og en af lysin, og allysin aldol, dannet gennem associering af to allysinrester. Disse to tværbindinger kan yderligere kondensere med hinanden eller med andre mellemprodukter til dannelse af desmosin eller isodesmosin. Elektronmikroskopi og billeddannelsesundersøgelser viser, at tropoelastin samles i små kugleformede aggregater på celleoverfladen (mikroenhed). Tværbindingen begynder, hvilket resulterer i et tab af positive ladninger på molekylet, hvilket muliggør frigivelse af tropoelastin fra cellen og hjælper globulær fusion i nærværelse af mikrofibriller (makroaggregat). Fibulin-4 har en rolle i tidlige stadier af elastinsamling, og fibulin-5 virker for at bygge bro mellem matrix og celler.8
