Udgivelsesdato: juni 2016
Prostatakræft er den mest almindelige malignitet blandt amerikanske mænd med en estimeret årlig forekomst på 180.890, regnskabsmæssigt for en ud af fem nye kræfttilfælde hos mænd.1 Den næst hyppigste årsag til kræftdød hos amerikanske mænd forventes prostatacancer at kræve livet for 26.120 mænd i dette land i 2016.1 For mænd med kastreringsresistent prostatacancer (CRPC ), medianoverlevelse varierer fra ni til 34 måneder, afhængigt af adskillige faktorer, herunder men ikke begrænset til, tilstedeværelsen af metastaser, placeringen og volumenet af metastaser, tilstedeværelsen af komorbiditeter, graden af anerkendt og forhørt symptomatologi osv. .2
Mens metastaser kan distribueres i vid udstrækning i avanceret prostatakræft, 3 påvirker sygdommen overvejende knoglerummet. Faktisk har prostatakræft en affinitet til at metastasere til knogler, hvilket giver en matrix rig på faktorer, der stimulerer væksten af tumorceller og fremmer en ond cirkel af metastaser og knoglepatologi. fra den primære tumor migrerer lokalt, invaderer blod eller lymfekar og kan spredes i kroppen.4-6 Når de er i blodbanen, har metastatiske celler (dvs. “frøene”) en nedsat overlevelse uden for den primære tumor (dvs. “hjemlandet”) på grund af forsvaret af immunsystemet og dermed kræve den passende “jord” til implantation.5 Derfor kan “frøene” fortrinsvis migrere til knogler (dvs. “værtslandet” som illustreret i figur 1) .4-6
Ca. 90% af mænd med avanceret prostatacancer vil udvikle knoglemetastaser, 8 og ca. 50% af mænd, der konverterer fra androgenfølsom tilstand til ikke-metastatisk (M0) CRPC, vil udvikle knoglemetastaser inden for to år.9 Metastaserforekommer fortrinsvis i knogler i rygsøjlen, bækkenet og ribbenene, hvor rødmarv er mest rigelig, 5,6 såvel som opstår i kraniet og lange ben i ekstremiteterne.5,6,8
Variable Migratory Pathways of Bone Metastaser – De fleste mænd med klinisk lokaliseret prostatacancer, der udvikler knoglemetastaser, vil gøre så mange år efter, at den primære tumor er fjernet, hvilket tyder på en forsinkelse i tiden mellem den indledende interventionelle behandling og den første indikation af biokemisk gentagelse / PSA-tilbagefald antyder mikrometastaser.3 Metastatiske prostatacancerceller menes at forblive sovende i knoglemarven i flere år, før de omdannes til en proliferativ fænotype, der driver metastatisk progression.3 Hele genom-sekventering har belyst den genomiske udvikling af CRPC, fra den indledende tumorigenese, gennem erhvervelse af metastatisk potentiale til udvikling af kastreringsmodstand.10 Resultater fra genomiske undersøgelser understøtter teorien om progression fra dvale til prol iferering, hvor tumorceller, der deler en fælles arv, bevæger sig fra et sted til et andet, mens de bevarer deres genetiske aftryk.10 I disse undersøgelser har monoklonale og polyklonale metastatiske tumorceller vist sig at foretrække og ofte migrerer mellem fjerne steder snarere end som separate bølger fra primær tumor (figur 2) .10 Disse observationer understøtter hypotesen om “frø og jord”, som hævder, at metastatisk potentiale ikke altid er en variabel udelukkende af den primære tumor, men kan erhverves som en forsinket begivenhed eller forekomme på fjerne metastasesteder. .10
Knoglemetastaser er forbundet med højere dødelighed
Knoglemetastatisk sygdom indikerer en dårlig prognose hos mænd med prostatacancer og korrelerer med signifikant dødelighed. I en dansk kohortestudie af 23.087 hændende patienter med prostatacancer, af de 22.404 mænd uden knoglemetastaser ved diagnosen, var 56% i live efter fem år (95% konfidensinterval: 54,9-56,7) sammenlignet med 3% af de 2.578 mænd, der blev diagnosticeret med knoglemetastaser (95% KI: 2,2-3,4) .11 Metastasestedet kan have dybe prognostiske implikationer. I en analyse af 3.857 mænd fra SEER-databasen, der præsenterede metastatisk prostatacancer mellem 1991 og 2009, var progression fra knogler til flere metastatiske steder forbundet med stigende dødelighed (Figur 3) .12 I denne analyse var metastasestedet efter justering for confounders, dukkede op som en uafhængig prognostisk faktor.12 Især patienter, der havde knoglemetastaser alene, havde 1,5 gange højere sandsynlighed for død sammenlignet med mænd med kun lymfeknudeinddragelse (P = 0,02) .12 Desuden mænd med knogle plus visceral metastaser havde en 1,3 gange højere sandsynlighed for at dø i forhold til mænd, der kun havde knoglemetastaser. 12 (Se figur 3)
Indflydelse af knoglemetastaser på livskvalitet
Dødelighedsovervejelser til side, knoglemetastaser kan også have en betydelig indvirkning på liv som en konsekvens af deres tilknyttede virkninger.Mens træthed er det mest stressende symptom, der er citeret af mænd med mCRPC, kan 14 patienter med knoglemetastaser også opleve smerter såvel som aktivitetsbegrænsende livsstil, ubehag, 15,16 svækkelse i ekstremiteter, 15 neurologisk svækkelse, 17 dyspnø, 15 nedsat mobilitet, 15 tab af blære- og tarmfunktion, 15 mildt sensorisk tab eller følelsesløshed, 15 appetitløshed, 18 søvnforstyrrelser.16 Navnlig antyder en amerikansk undersøgelse fra 2015 bestilt af Bayer HealthCare, at næsten syv ud af 10 (68%) af mænd med avanceret prostatacancer ignorere eller underrapportere deres symptomer til deres sundhedsudbydere.19 De mest rapporterede symptomer fra undersøgelsesdeltagere inkluderede: 19

• • Træthed: 85%
• • Overalt i kroppen eller smerter: 55%
• • Følelsesløshed eller svaghed: 55%
• • Søvnbesvær som følge af smerte: 42%
• • Vanskeligheder udfører normale aktiviteter: 40%
• • Angst eller nød som følge af smerte: 40%
• • Opkastning: 25% 18
• • Tab af appetit18

I betragtning af hyppigheden – og rutinemæssig underrapportering – af symptomer, skal sundhedspersonale fokusere på og være mere proaktive omkring at diskutere symptomer med deres patienter og deres plejere (normalt en ægtefælle eller en anden familie medlem) med prostatacancer.
Økonomisk byrde for knoglemetastaser
Knoglemetastatisk sygdom bærer også en betydelig økonomisk byrde for det amerikanske sundhedssystem, især når patienter oplever skeletrelaterede hændelser (SRE). En model trukket fra SEER-databasen estimerede en levetidsomkostning til lægehjælp på $ 140.501 (95% CI: $ 140.252- $ 140.780) pr. Person for mænd ≥65 år, der blev diagnosticeret med prostatacancer fra 1991 til 2002. I en matchet case-control-undersøgelse af sundhedsvæsenets udnyttelsesomkostninger blandt 1.131 ældre patienter med stadium IV metastatisk (M1) prostatakræft og SRE’er, havde de, der gennemgår rygmarvskompression med samtidig operation, en gennemsnitlig pris på $ 82.868 (95% CI: $ 67.472- $ 98.264). De næstdyreste SRE-grupper var dem, der kun havde knoglekirurgi ($ 37.496; 95% CI: $ 29.684- $ 45.308), patologisk fraktur med samtidig operation ($ 34.169; 95% CI: $ 25.837- $ 42.501), kun rygmarvskompression ($ 25.793; 95 % CI: 20.933- $ 30.653) og kun patologisk fraktur ($ 14.649; 95% CI: 6.537- $ 22.761).
Er tidligere påvisning af knoglemetastatisk sygdom af værdi?
De væsentlige prognostiske og økonomiske implikationer af knoglemetastaser i prostatacancer har fået forskere til at undersøge, om tidligere påvisning af knoglemetastatisk sygdom er af værdi. For mænd med fase M0-kastratresistent sygdom (dvs. prostatakræft, der ikke har spredt sig ud over nærliggende lymfeknuder), anbefaler Prostatacancer Radiographic Assessments for Detection of Advanced Recurrence (RADAR) -gruppen en første billeddannelsesscanning, når det prostataspecifikke antigen ( PSA) -niveauet er mindst 2 ng / ml. Hvis den forrige scanning er negativ, anbefaler RADAR-gruppen en anden scanning, når PSA er lig med 5 ng / ml, og gentag scanning ved hver fordobling af PSA-niveau derefter, baseret på PSA-test hver tredje måned. Gruppen advarer mod overbillede i praksis og anbefaler derfor ikke scanning af nydiagnosticerede lavrisikopatienter og mest mellemrisikopatienter. Med hensyn til omkostningseffektivitet anbefaler RADAR-gruppen konventionel knoglescintigrafi ved hjælp af technetium 99 (99mTc) og abdomen / bækken / bryst computertomografi (CT) som billeddannelsesmetoder til indledende test.22 Andre nye billedbehandlingsmodaliteter er tilgængelige (tabel 1), og RADAR-gruppen foreslår at anvende almindelig radiografi, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og 18F-natriumfluorid (NaF) med positronemissionstomografi (PET) eller CT (især til påvisning af metastaser fra havbunden); disse tests skal udføres efter lægens skøn, når det er nødvendigt, da de kan være nødvendige for at afklare tvetydige læsioner.22,23 (se tabel 1)

Som vist i tabel 1, PET / CT-scanninger ved hjælp af sporstoffer, såsom 18F- NaF, tilbyder følsomhed og specificitet, der er bedre end knoglescintigrafi, og som ofte indgår i retningslinjer.22
Brug af ALP og PSA til at forudsige risiko for knoglemetastatisk sygdom
Alkalisk fosfatase (ALP), når den anvendes i kombination med PSA kan være en effektiv uafhængig markør til forudsigelse af risikoen for at udvikle metastatisk knoglesygdom, som rapporteret i en undersøgelse af 203 mænd med asymptomatisk, behandlingsnaiv prostatakræft (tabel 2). I multivariate analyser fra denne undersøgelse udviste kombinationen af forhøjet ALP og PSA (hvor patienter med enten forhøjet PSA ELLER forhøjet ALP blev kategoriseret som positive) den bedste screeningsværdi til påvisning af knoglemetastaser med en følsomhed på 98,2% og en specificitet på 48,6% .26 ALP og PSA sammen med RADAR-gruppens anbefalinger kan således anvendes til at detektere starten på knoglemetastaser hos asymptomatiske individer.22,26 (Se tabel 2)
Monitor vigtige knoglerelaterede parametre som prognostiske faktorer for samlet overlevelse
Flere knoglerelaterede parametre, inklusive dem, der er anført i tabel 3, er blevet valideret som individuelle prognostiske variabler for samlet overlevelse i patienter med mCRPC.27 I en analyse af den prognostiske værdi af flere knoglespecifikke parametre hos 1.901 patienter, der var indskrevet i et internationalt, multicenter, randomiseret, dobbeltblindet fase 3-forsøg, var følgende faktorer signifikant forbundet med længere overlevelse.27 (Se Tabel 3)
Ændring af den terapeutiske tilgang, når sygdommen skrider frem
Tilstedeværelsen eller fraværet af metastaser er en af de vigtigste faktorer, der påvirker den kliniske tilgang til håndtering af prostatacancer.22 Stedet / volumenet af metastatisk prostatacancer kan udvikle sig over tid for individuelle patienter, en proces, der har vigtige kliniske implikationer.22 Når kræft spredes til knoglen, bør klinikeren genoverveje den terapeutiske tilgang som en, der skifter fra tre ikke kun den primære prostatacancer, men også til behandling af knoglemetastaser, da kliniske terapeutiske indgreb i knoglemetastatisk sygdom kan påvirke resultaterne. også metastaser.28
Resumé
Ved udarbejdelsen af en behandlingsplan for prostatacancer bør klinikeren overveje konsekvenserne af, hvordan metastatisk sygdomssted, placering og tumorbyrde kan udvikle sig over tid.10,22 Avanceret prostatacancer bemærkelsesværdigt for overvejende ophold i knoglerne.4-6 Da langt størstedelen af mænd med fremskreden prostatakræft vil udvikle knoglemetastaser, hvis tilstedeværelse indikerer en dårlig prognose, er også forbundet øget dødelighed og sygelighed.8,12 Mænd med knoglemetastaser oplever typisk flere og varierede symptomer, der kan påvirke livskvaliteten negativt.13-18

Tidlig påvisning af knoglemetastaser kan derfor informere klinisk beslutningstagning og kan blive forhørt ved evaluering af laboratorie-, klinisk og patient- og omsorgssymptomevurdering. RADAR-gruppen anbefaler specifikke strategier til muliggørelse af tidlig identifikation af metastaser hos patienter med prostatakræft.22 Derudover kan ALP plus PSA være en effektiv markør til forudsigelse af risiko for metastatisk knoglesygdom.26 Endelig, fordi prostatacancer er forbundet med øget dødelighed som sygdom migrerer fra lokaliserede til flere metastatiske steder, 12 er det vigtigt for klinikere at justere deres kliniske tilgang, efterhånden som sygdommen skrider frem. 22
Skrevet af: Neal Shore, MD, FACS

1. Siegel, R.L., K.D. Miller og A. Jemal, kræftstatistikker, 2016. CA: en kræftjournal for klinikere, 2016. 66 (1): s. 7-30.
2. Kirby, M., C. Hirst og E.D. Crawford, der karakteriserer den kastreringsresistente befolkning i prostatacancer: en systematisk gennemgang. International journal of clinical practice, 2011. 65 (11): s. 1180-92.
3. van der Toom, E.E., J.E. Verdone og K.J. Pienta, Disseminerede tumorceller og dvale ved metastase af prostatacancer. Nuværende udtalelse inden for bioteknologi, 2016. 40: s. 9-15.
4. Yin, J.J., C.B. Pollock og K. Kelly, Mekanismer for kræftmetastase til knoglen. Celleforskning, 2005. 15 (1): s. 57-62.
5. Bagi, C.M., skeletimplikationer af prostatakræft. Journal of musculoskeletal & neuronale interaktioner, 2003. 3 (2): s. 112-7.
6. Kingsley, L.A., et al., Molecular biology of bone metastasis. Molekylær kræftterapi, 2007. 6 (10): s. 2609-17.
7. Pienta, K.J., et al., Kræftdiasporaen: Metastase ud over frø- og jordhypotesen. Klinisk kræftforskning: et officielt tidsskrift fra American Association for Cancer Research, 2013. 19 (21): s. 5849-55.
8. Bubendorf, L., et al., Metastatiske mønstre for prostatacancer: en obduktionsundersøgelse af 1.589 patienter. Human patologi, 2000. 31 (5): s. 578-83.
9. Smith, M.R., et al., Sygdom og værtsegenskaber som forudsigere for tid til første knoglemetastase og død hos mænd med progressiv kastreringsresistent ikke-metastatisk prostatacancer. Kræft, 2011. 117 (10): s. 2077-85.
10. Gundem, G., et al., Den evolutionære historie om dødelig metastatisk prostatacancer. Nature, 2015. 520 (7547): s. 353-7.
11. Norgaard, M., et al., Skeletrelaterede hændelser, knoglemetastase og overlevelse af prostatakræft: en befolkningsbaseret kohortestudie i Danmark (1999 til 2007). The Journal of urology, 2010. 184 (1): s. 162-7.

12. Gandaglia, G., et al., Indvirkning af metastasestedet på overlevelse hos patienter med metastatisk prostatacancer. Europæisk urologi, 2015. 68 (2): s. 325-34.
13. Resnick, M.J. og D.F. Penson, livskvalitet med avanceret metastatisk prostatacancer. De urologiske klinikker i Nordamerika, 2012. 39 (4): s. 505-15.
14. Colloca, G., et al., Incidence and Correlates of Fatigue in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Systematic Review. Klinisk kønsorgancancer, 2016. 14 (1): s. 5-11.
15.Farrell, C., knoglemetastaser: vurdering, styring og behandlingsmuligheder. British journal of nursing, 2013. 22 (10): s. S4, S6, S8-11.
16. Autio, K.A., et al., Udbredelse af smerte og analgetisk brug hos mænd med metastatisk prostatacancer ved hjælp af et patientrapporteret resultatmål. Journal of oncology practice / American Society of Clinical Oncology, 2013. 9 (5): s. 223-9.
17. Selvaggi, G. og G.V. Scagliotti, Håndtering af knoglemetastaser i kræft: en gennemgang. Kritiske anmeldelser inden for onkologi / hæmatologi, 2005. 56 (3): s. 365-78.
18. Hamilton, W., et al., Kliniske træk ved metastatisk kræft i primærpleje: en case-control undersøgelse ved hjælp af medicinske journaler. Det britiske tidsskrift for almen praksis: tidsskriftet for Royal College of General Practitioners, 2015. 65 (637): s. e516-22.
19. MenWhoSpeakUp Undersøgelse af symptomer på prostatakræft – amerikanske resultater. 2015 27. maj 2016]; Tilgængelig fra: https://www.menwhospeakup.com/prostate-cancer-survey/.
20. Stokes, M.E., et al., Livstids økonomisk byrde ved prostatacancer. BMC sundhedstjenesteforskning, 2011. 11: s. 349.
21. Jayasekera, J., et al., Den økonomiske byrde ved skeletrelaterede hændelser blandt ældre mænd med metastatisk prostatacancer. PharmacoEconomics, 2014. 32 (2): s. 173-91.
22. Crawford, E.D., et al., Udfordringer og anbefalinger til tidlig identifikation af metastatisk sygdom i prostatacancer. Urologi, 2014. 83 (3): s. 664-9.
23. Koo, P.J. og E. David Crawford, (1) (8) F-NaF PET / CT og (1) (1) C-cholin PET / CT til den første påvisning af metastatisk sygdom i prostatacancer: oversigt og potentiel udnyttelse. Onkologi, 2014. 28 (12): s. 1057-62, 1064-5.
24. O “Sullivan, GJ, FL Carty og CG Cronin, Imaging of bone metastasis: En opdatering. World journal of radiology, 2015. 7 (8): s. 202-11.
25. Mhawech-Fauceglia, P. , et al., Prostata-specifikt membranantigen (PSMA) proteinekspression i normalt og neoplastisk væv og dets følsomhed og specificitet i prostata-adenocarcinom: en immunhistokemisk undersøgelse under anvendelse af mutiple tumorvæv mikroarray-teknik. Histopatologi, 2007. 50 (4): s. 472-83.
26. Moslehi, M., et al., Forudsigere af knoglemetastase ved iscenesættelse af præ-behandling af asymptomatiske behandlingsnaive patienter med prostatacancer Revista espanola de medicina nucleaire e imagen molecular, 2013. 32 ( 5): s. 286-9.
27. Fizazi, K., et al., Knoglerelaterede parametre er de vigtigste prognostiske faktorer for samlet overlevelse hos mænd med knoglemetastaser fra kastreringsresistent prostatacancer. Europæisk urologi, 2015. 68 (1): s. 42-50.
28. Halabi, S., et al., Meta-Analysis Evaluating the Impact of Site of Metastasis on Overall Survival i n Mænd med kastrationsbestandig prostatacancer. Journal of clinical oncology: officiel tidsskrift for American Society of Clinical Oncology, 2016. 34 (14): s. 1652-9.