Du Sable, hvis franske far var flyttet til Haiti og giftet sig med en sort kvinde der, menes at have været en fritfødt. På et tidspunkt i 1770’erne gik han til Great Lakes-området i Nordamerika, bosatte sig ved bredden af Michigan-søen ved mundingen af Chicago-floden med sin Potawatomi-kone, Kittihawa (Catherine). Hans loyalitet over for franskmændene og amerikanerne førte til hans arrestation i 1779 af briterne der tog ham til Fort Mackinac. Fra 1780 til 1783 eller 1784 klarede han sig for hans fangere en handelsstation kaldet Pinery ved St. Clair-floden i det nuværende Michigan, hvorefter han vendte tilbage til stedet for Chicago. I 1790 var Du Sabels etablering blevet et vigtigt led i regionens pels- og kornhandel.
I 1800 solgte han ud og flyttede til Missouri, hvor han fortsatte som landmand og handelsmand indtil sin død. Men hans 20-årige bopæl ved bredden af Michigan-søen havde etableret sin titel som far til Chicago.