af Joan Bathon, MD (grundlægger og direktør for Johns Hopkins Arthritis Center og Johns Hopkins Arthritis Center-websted, 1999-2010; Nuværende tilknytning, Columbia University)

Webstedsdirektørens bemærkning: Dr. Bathon ledede en af de sædvanlige undersøgelser af etanercept, der demonstrerede dens effektivitet i reuamtoid arthritis kaldet ERA-undersøgelsen. Hendes bidrag til RA-området strækker sig fra kliniske forsøg til bedre forståelse af hjerte-kar-sygdomme i RA. Selvom nogle oplysninger om tilgængelige TNF’er i denne bestemte artikel kan være forældede, har vi holdt denne “klassiske” artikel som en del af vores arkiv for at give et vigtigt historisk perspektiv for disse agenser, som nu er en standard del af vores behandlingsarmamentarium. p>

• Introduktion
• TNF- og TNF-receptorer
• Udvikling af TNF-hæmmere
• Dyreforsøg
• Human kliniske forsøg
• Potentielle bivirkninger og forholdsregler
• Konklusion

Introduktion

Udviklingen af hæmmere af tumornekrosefaktor (TNF) udviklet sig fra en målrettet bench-to-bedside-tilgang, hvor erfaringer fra grundlæggende patofysiologisk forskning blev testet hos patienter med svækkende kroniske inflammatoriske sygdomme, især reumatoid arthritis (RA). TNF-hæmmere repræsenterer den første “rationelt baserede” behandling såvel som f første FDA-godkendte rekombinante proteiner (“biologiske stoffer”) til behandling af RA.

Selvom en T-celle-medieret, antigenspecifik proces er utvivlsomt kritisk for initieringen af RA, er vedvarende inflammation i det mindste lige så afhængig på cytokinproduktion ved hjælp af synoviale makrofager og fibroblaster, som kan virke på hinanden på en autokrin eller parakrin måde. Tumornekrosefaktor-a (TNF-a) og interleukin-1 (IL-1) er de vigtigste makrofag-afledte cytokiner til stede i reumatoidleddet og inducerer begge syntesen og sekretionen fra synoviale fibroblaster af matrixnedbrydende proteaser, prostanoider, interleukin -6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) og granulocyt-makrofag-kolonistimulerende faktor (GM-CSF). Derfor har opmærksomheden fokuseret på inhibering af TNF-aas en måde at behandle RA på.

TNF- og TNF-receptorer

Tumornekrosefaktor-awas oprindeligt navngivet for dets evne til at udløse nekrose af transplanteret tumorceller i mus. Oprensning og kloning af et molekyle kaldet “cachectin”, der forårsager spild ved kroniske sygdomme, blev efterfølgende fundet at være identisk med TNF-a. TNF produceres primært af makrofager og i mindre grad af lymfocytter. Det er en af 17 kendte medlemmer af en familie af polypeptider, der binder til en tilsvarende familie af receptorer. Polypeptidliganderne er karakteriseret ved en fælles kernesekvens, der forudsiges at indeholde 10 b-arkdannende sekvenser og inkluderer TNF-a, lymfotoksin-aand -b, Fas ligand, CD40 ligand og andre (tabel I nedenfor). TNF-ais blev oprindeligt syntetiseret og udtrykt som et transmembranmolekyle, hvis ekstracellulære del efterfølgende spaltes af TNF-aconverting enzym (TACE) for at frigive det opløselige 17 kDa molekyle. Opløselig TNF -cirkulerer som en homotrimer og engagerer dens beslægtede receptorer på celleoverflader.

Tabel I Udvalgte medlemmer af TNF-ligand / receptor-superfamilien *.
Ligander	Receptorer
Lymphotoxin-a TNF-a Lymphotoxin-b OX40L CD40L FasL CD27L CD30L 4-1BB	TNF-R1 og -RII TNF- RI og -RII LT-bR OX40 CD40 Fas CD27 CD30 4-1BB
* Dette er ikke en komplet liste. For fuldstændig liste over TNF-ligander og receptorer og opdateret nomenklatur, se reference 4.

I modsætning til den relativt begrænsede syntese af TNF-aby-makrofager og T-celler udtrykkes TNF-receptorer (TNF-R) af næsten alle pattedyrceller. Denne allestedsnærværende ekspression i forbindelse med celle-specifikke effektormolekyler, der udløses af TNF-R, kan forklare de mange forskellige effekter af TNF, der inkluderer apoptose, syntese af protein- og lipidinflammatoriske molekyler og transkriptionsfaktorer. I modsætning til andre ligander i TNF-R-familien, der binder til en enkelt receptor, er TNF og lymfotoksin-a i stand til at binde til hver af de to TNF-R betegnet som TNF-RI (eller p55) og TNF-RII (eller p75) . Interaktion mellem TNF og dens receptor udløser en konformationsændring og dimerisering eller klyngedannelse af receptorer, som til gengæld udløser det cellulære respons. TNF-R kan ligesom deres ligand spaltes fra celleoverfladen ved hjælp af TACE, men opløselig TNF-R menes kun at være til stede i små mængder i forhold til membranbundet TNF-R.

Udvikling af TNF-inhibitorer

De to strategier til inhibering af TNF, der hidtil er blevet undersøgt mest omfattende, består af monoklonale anti-TNF-antistoffer og opløselige TNF-receptorer (sTNF-R) (tabel II). Begge konstruktioner vil teoretisk binde til cirkulerende TNF-a og dermed begrænse dets evne til at engagere cellemembranbundne TNF-receptorer og aktivere inflammatoriske veje. Opløseligt TNF-R, men ikke anti-TNF-antistoffer, forventes også at binde lymfotoksin.

Den bedst studerede af de monoklonale anti-TNF-antistoffer er infliximab (Remicade®), oprindeligt omtalt som cA2. Infliximab er et kimært monoklonalt humant / mus anti-TNFaantistof sammensat af de konstante regioner af humant (Hu) IgG1κ, koblet til Fv-regionen i et neutraliserende murint anti-HuTNFaantistof med høj affinitet. Antistoffet udviser høj affinitet (Ka 1010 / mol) for rekombinant og naturlig huTNFa og neutraliserer TNF-medieret cytotoksicitet og andre funktioner in vitro. På grund af potentialet for en immunreaktion over for museproteinkomponenterne i et kimærisk antistof har en alternativ strategi været at udvikle et fuldt humant monoklonalt anti-TNF-antistof. Et sådant antistof, kendt som D2E7, også kendt som adalumimab, blev genereret af fagvisningsteknologi. Et murint anti-TNF monoklonalt antistof med høj affinitet blev anvendt som en skabelon til styret selektion, som involverer fuldstændig udskiftning af de murine tunge og lette kæder med humane modstykker og efterfølgende optimering af den antigenbindende affinitet. D2E7 (HumiraTM) modtog FDA-godkendelse i december 2002.

I den anden tilgang til TNF-inhibering er opløselig TNF-R konstrueret som fusionsproteiner, hvor den ekstracellulære ligandbindende del af huTNF- RI eller huTNF-RII er koblet til et humant immunglobulin-lignende molekyle. Selvom TNF-RI menes at formidle de fleste af de biologiske virkninger af TNF in vivo, synes konstruerede sTNF-RI- og sTNF-RII-konstruktioner begge at være effektive in vivo-hæmmere af TNF. Etanercept (sTNF-RII: Fc; Enbrel®) er den bedst studerede af sTNF-R og er godkendt til behandling af reumatoid arthritis hos voksne og børn. Det er en dimer konstruktion, hvor to sTNF-RII (p75) er bundet til Fc-delen af humant IgG1. Den dimere receptor har en signifikant højere affinitet for TNF-a end den monomere receptor (50-1000 gange højere), og koblingen til Fc-strukturen forlænger signifikant halveringstiden for konstruktionen in vivo. Selvom det også har et unaturligt bindingssted, har anti-etanercept-antistoffer været sjældne. En anden mekanisme til forlængelse af halveringstiden for monomere receptorer er via konjugering med polyethylenglycol. En sådan konstruktion, PEG-sTNF-RI (p55), har vist effekt i flere dyremodeller for gigt og er nu i tidlige kliniske forsøg (se nedenfor).

Dyrestudier

Der findes flere bevislinjer i dyremodeller, der understøtter vigtigheden af TNF-ain patogenesen af human RA. Selvom ingen dyremodeller for inflammatorisk arthritis menes at efterligne human RA, har dyreforsøg givet vigtige oplysninger om inflammatoriske mediatorer og deres potentiale som terapeutiske mål for menneskers sygdom. Mest overbevisende er følgende fund:

• Forhøjede niveauer af TNF-a i leddene hos mus med kollageninduceret arthritis (CIA)
• Forbedring eller forebyggelse af CIA med anti -TNF-blokerende antistoffer
• Spontan udvikling af inflammatorisk arthritis hos transgene mus, der overudtrykker TNF-a

Undersøgelser i mus med CIA.

Kollageninduceret arthritis (CIA) i musen induceres ved immunisering af modtagelige musestammer med nativ type II-kollagen. Makroskopisk tydelig arthritis forekommer mellem dag 28-35 efter immunisering og vedvarer i flere måneder, indtil leddene ankylose.CIA deler adskillige histopatologiske egenskaber med RA, herunder mononuklear celleinfiltration og synovial cellehyperplasi, hvilket resulterer i dannelse af pannus med knogle- og bruskdestruktion. I både RA og CIA er sygdomsfølsomhed begrænset af MHC klasse II-alleler, og autoreaktive T-celler er fremtrædende i leddet med begrænsning i VbT-cellereceptorbrug. På grund af disse ligheder er CIA en meget anvendt eksperimentel model for RA.

I lighed med RA har flere undersøgelser med CIA-mus vist forhøjede TNF-niveauer i leddgikt. For nylig for at vurdere niveauet af cytokinekspression i løbet af CIA blev CIA-mus ofret på en ugentlig basis startende på dag 21 inden starten af klinisk arthritis. Cytokin-mRNA-niveauer i leddvæv blev målt ved meget kvantitative RNA-beskyttelsesassays. Niveauer af TNF-a blev forhøjet tidligt i CIA-sygdomsforløbet og vedvarede ved høje niveauer gennem de senere stadier. Forhøjede TNF-amRNA-niveauer blev også fundet i makroskopisk og mikroskopisk ikke-involverede led. Ugentlig behandling af CIA-mus med et neutraliserende monoklonalt hamsterantistof mod TNF-a inden begyndelsen af arthritis forbedrede sygdommens sværhedsgrad både histologisk og klinisk, selv om forekomsten af arthritis ikke ændrede sig. Antistofbehandling, der startede kort efter begyndelsen af gigt, havde en lignende, men mindre udtalt virkning på faldende sværhedsgraden af gigt. Anti-TNF-terapi var ineffektiv, hvis den blev givet 7 dage efter begyndelsen af arthritis. Af interesse var anvendelse af et polyklonalt antistof mod IL-1aand IL-1b effektiv i CIA i både tidlig og sen sygdom. Effektiviteten af anti-TNF-terapi kun ved tidlig sygdom i murine CIA er i markant kontrast til effekten af TNF-hæmmere hos mennesker med både tidlig og langvarig RA (se Kliniske forsøg nedenfor).

Lignende resultater var også opnået ved anvendelse af en sTNF-R1-IgG1-fusionsproteinkonstruktion. Administration af sTNF-R1-IgG1 startende før begyndelsen af arthritis mindskede sværhedsgraden af arthritis, men adskilte sig også fra de monoklonale antistofundersøgelser ved også at mindske forekomsten af arthritis. Mus, der manglede TNF-R1 ved genmålretning, var resistente over for udvikling af CIA, der bekræftede vigtigheden af TNF-R1, muligvis ved mediering af TNF-induceret adhæsionsmolekyleekspression og mononuklear celleinfiltration i fællesrummet.

Transgene mus, der overudtrykker human TNF-a.

Transgene mus, der udtrykker et modificeret humant TNF-atransgen, udvikler spontant en kronisk polyarthritis, hvilket tilvejebringer yderligere dokumentation for direkte involvering af TNF i patogenesen af human RA. Mus, der bærer et humant TNF-transgen med et modificeret 3’region fra et humant globingen, viser dereguleret human TNF-ekspression, hvilket resulterer i lavt niveau ekspression af TNF i leddene og en række andre organer. I modsætning hertil viste mus, der bærer et vildtype TNF-transgen, passende reguleret TNF-ekspression. Mus med dereguleret TNF-ekspression udviklede en kronisk symmetrisk polyarthritis med histologiske egenskaber svarende til human RA. Denne proces krævede ikke en specifik genetisk baggrund i målmusene.

På trods af forskellene med human RA understøtter disse dyremodeller stærkt TNF som et vigtigt mål for terapeutisk intervention.

Human Kliniske forsøg

Da sikkerheden af TNF-hæmmere hos mennesker var ukendt, var tidlige forsøg med RA målrettet mod patienter med svær, langvarig sygdom, der ikke havde reageret tilstrækkeligt på konventionelle behandlinger såsom methotrexat, guldsalte, immunsuppressive andre. For nylig, da sikkerheden af disse stoffer udfoldede sig, er patienter med juvenil RA og voksne med tidlig RA blevet målrettet. En udvikling i udvælgelsen af undersøgelsesresultater er også sket ved, at tidligere forsøg fokuserede på kliniske parametre som slutpunkter, mens nyere forsøg har fokuseret på strukturelle (radiografiske) slutpunkter.

Nogle af de kliniske data, der førte til FDA-godkendelse af to anti-TNF-terapier til behandling af RA vil blive præsenteret. Midlerne, der skal diskuteres, er:

• infliximab – mus-human kimærisk anti-human TNF-antistof
• etanercept – opløselig p75 TNF-receptor koblet til Fc-del af IgG

Relevante resultater, der vurderes i kliniske forsøg med potentiel behandling for RA, inkluderer individuelle kliniske parametre, sammensatte scores, der integrerer flere kliniske parametre og radiografiske scores.

Eksempler på individuelle kliniske parametre inkluderer:

• ømt ledtælling
• hævet ledtælling
• erytrocytsedimenteringshastighed (ESR) eller C-reaktivt protein (CRP)
• visuelle analoge skalaer for smerte, funktion, global vurdering

Et eksempel på en sammensat score er ACR20-score.

Den “guldstandard” til evaluering af effektiviteten af en behandling ved reumatoid arthritis er imidlertid dens evne til at bremse eller stoppe radiografisk progression af sygdommen – det vil sige, at behandlingen skal bremse eller stoppe udviklingen af nye eller forstørre erosioner og bremse udviklingen af ny eller progressiv indsnævring af fællesrum. Flere scoringssystemer er blevet udviklet til at kvantificere disse radiologiske manifestationer af RA.

Både infliximab og etanercept er blevet undersøgt grundigt hos mennesker, og begge er nu FDA-godkendt til behandling af RA. Oprindeligt blev der på grund af disse behandlingers eksperimentelle karakter kun patienter med langvarig, svær RA vurderet, og det identificerede resultat var klinisk (men ikke radiologisk) forbedring. Selvom mange af disse patienter havde svigtet flere konventionelle behandlinger for RA (såsom methotrexat, guld osv.), var kliniske reaktioner på TNF-hæmmere glædeligt robuste og hurtige. For nylig var patienter med e arly sygdom er blevet målrettet til undersøgelse, og deres svar har været tilsvarende robuste. Endnu mere overbevisende er radiografiske data hos både tidlige og sene sygdomspatienter, som viser evnen hos anti-TNF-midler til at bremse eller standse radiografisk skade hos de fleste patienter.

Disse data giver “bevis for konceptet” i mennesker, at TNF virkelig er en vigtig patogen formidler af ledskader i RA. Måske er det mest spændende ved disse undersøgelser, at målretning (hæmning) af et enkelt cytokin dybt kan ændre denne sygdoms naturlige historie.

Potentielle bivirkninger og forholdsregler

TNF spiller en vigtig rolle i værtsforsvar, især i dræbningen af intracellulære mikroorganismer, såsom Listeria og mycobakterier, og i at inducere apoptose af nogle tumorceller. Derfor har der været en vis bekymring for, at langvarig terminhibering af TNF kan føre til en øget forekomst af infektion og malignitet. Desuden er disse midler genetisk konstruerede proteiner, der vil blive givet gentagne gange over lange perioder til behandling af c kroniske sygdomme, problemer med immunogenicitet og injektionsreaktioner kræver kontrol.

• reaktioner på injektionsstedet
• infektioner
• malignitet
• immunogenicitet

Reaktioner på injektionsstedet

Med både etanercept og infliximab er injektionsreaktioner den mest hyppige og konsistente bivirkning, men sjældent begrænsende administration af lægemidlerne. Reaktioner forekommer tidligt efter behandlingsstart, er generelt milde og selvbegrænsede, falder og forsvinder derefter fuldstændigt ved gentagen dosering.

Infektioner

Flere studier på mennesker og dyr viser vigtigheden af TNF -As et forsvar mod infektion med intracellulære organismer såsom Listeria og mycobactaeria, hvilket giver anledning til bekymring over potentialet for øgede infektioner med kronisk TNF-hæmning. TNF øges i den systemiske cirkulation efter administration af endotoksin eller bakterier, og TNF er sammen med IL-1 ansvarlige for de fysiologiske ændringer, der ses ved septisk shock. Mus, der mangler TNF-a > ved genmålretning, mangler primære B-cellefollikler og viser nedsat humoralt immunrespons på både T-afhængige og T-uafhængige antigener. Mus med mangel på TNF-a, TNFR1 (p55) eller TNFR2 (p75) er meget modtagelige for infektion af Listeria monocytogenes. I et klinisk forsøg med mennesker resulterede behandling af septisk chok med etanercept i øget dødelighed hos patienter med gram-positive organismer.

På trods af disse bekymringer viste kontrollerede kliniske forsøg med etanercept alene eller i kombination med methotrexat ikke en stigning i enten hyppighed, type eller sværhedsgrad af infektioner. I en undersøgelse med infliximab rapporterede efterforskerne imidlertid en død hver på grund af tuberkulose og coccidiomycosis. Da infliximab og etanercept er blevet godkendt af FDA og fået kommercielt, er der rapporteret om et større antal forventede TB- og svampeinfektioner end forventet. Disse ser ud til at være hyppigere med infliximab, måske på grund af forskellene i støkiometri og den langsommere “off-rate” af infliximab sammenlignet med etanercept. Det anbefales nu omhyggelig screening af patienter for latent og aktiv tuberkulose før intiation af anti-TNF-behandling. Omhyggelig monitorering af infektion hos patienter behandlet med TNF-hæmmere er også indikeret.

Malignitet

Immunsystemet spiller en vigtig rolle i overvågning af malignitet og især TNF’s rolle. i udløsende apoptose af nogle tumorcelletyper er allerede blevet bemærket. Således er en øget risiko for malignitet af teoretisk betydning for kronisk langvarig TNF-hæmning. Desværre kan kortvarige kliniske forsøg ikke adressere dette spørgsmål i tilstrækkelig grad. opfølgning af patienter, der blev behandlet med TNF-hæmmere i kliniske forsøg, men der er dog endnu ingen synlig stigning i hastigheden eller typen af maligniteter.Imidlertid afventer de endelige svar på risikoen for malignitet langvarige behandlingsdata i en bredere befolkning. Registre er blevet oprettet for at indsamle disse data.

Immunogenecitet

Infliximab er et kimært monoklonalt antistof indeholdende 25% musesekvens ved bindingsstedet for TNF. Af bekymring er muligheden for musesekvensen til at fremkalde et anti-infliximab eller humant antikimærisk antistofrespons, der ville begrænse den terapeutiske virkning. Sådanne antistoffer er faktisk fundet, men de kan undertrykkes ved anvendelse af samtidig methotrexat. Virkningen af disse antistoffer på terapeutisk virkning forbliver uklar.

Selvom etanercept udelukkende er sammensat af human sekvens, kan neoepitoper genereres ved de sammenføjningsregioner af TNF-receptoren og immunoglobulin Fc-regionen, som kunne fremkalde en anti- etanercept antistofrespons. Dette ser ikke ud til at være relevant. I de to offentliggjorte forsøg blev ikke-blokerende anti-etanercept-antistoffer kun fundet hos 2 patienter og havde ikke en bemærkelsesværdig effekt på effektiviteten.

Af uklar etiologi og klinisk betydning er udviklingen af lave titre af anti -dobbeltstrenget DNA (anti-ds-DNA) antistoffer hos patienter behandlet med infliximab og etanercept. Anti-ds-DNA-antistoffer anses for at være specifikke for systemisk lupus erythematosus. Generelt udviser patienter behandlet med infliximab eller etanercept, der udviklede disse antistoffer, imidlertid ikke lupuslignende sygdomme.

Konklusion

In vitro-studier antydede, at TNF er en kritisk og proximal mediator af den inflammatoriske vej i reumatoidleddet. Bevis for koncept for denne hypotese er nu leveret af dyreforsøg og kliniske forsøg. Ikke kun reducerer TNF-inhibering markører for betændelse dramatisk, men det sænker eller stopper strukturelle skader, og disse virkninger ser ud til at være lige så kraftige ved tidlig sygdom, som de er i sen sygdom. I menneskelige termer bør disse virkninger oversættes til mindre funktionel handicap og højere livskvalitet.

De robuste reaktioner på behandling med TNF-hæmmere i reumatoid arthritis og inflammatorisk tarmsygdom er sandsynligvis toppen af isbjerget. Enhver kronisk (ikke-infektiøs) inflammatorisk sygdom, der primært er makrofagdrevet, kan være et potentielt mål for anti-TNF-behandling. For eksempel er pilotforsøg nu i gang for at evaluere effekten af TNF-hæmmere i Wegeners granulomatose, psoriasisgigt, kongestiv hjertesvigt og andre sygdomme.

Det potentielle bidrag fra interleukin-1 uafhængigt af TNF-a, i kroniske inflammatoriske tilstande er det stadig nødvendigt at afklare, men det er sandsynligt, at en kombineret tilgang til at hæmme begge monokiner vil være endnu mere potent end begge ensomme fremgangsmåder. Endelig er reboundet i sygdomsaktivitet, der opstår efter ophør af anti-TNF-terapi, en nøgtern påmindelse om, at den inflammatoriske kaskade er blevet afbrudt ved neutralisering af TNF, men at den underliggende årsag (er) til selve sygdommen ikke er blevet behandlet. / p>

1. Moreland LW, Heck Jr. LW og Koopman WJ. Biologiske midler til behandling af reumatoid arthritis. Arthritis Rheum40: 397409, 1997.
2. Le J og Vilcek, J. 1 Tumornekrosefaktor og interleukin-1: Cytokiner med multiple overlappende biologiske aktiviteter. Lab Invest56: 234248, 1987.
3. Wallach Varfolomeev EE, Malinin NL, Goltsev YV, Kovalenko AV og Boldin MP. Tumornekrosefaktorreceptor og Fas-signalmekanismer. Annu Rev Immunol17: 331367, 1999.
4. Bazzoni F og Beutler, B. Tumornekrosefaktorligand- og receptorfamilier. New Engl J Med334: 17171725, 1996.
5. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Long-Fox A, Charles P, Katsikis P, Brennan FM, Walker J, Bijl H, Ghrayeb J og Woody JN. Behandling af reumatoid arthritis med kimære monoklonale antistoffer mod tumornekrosefaktor a. Arthritis Rheum12: 16811690, 1993.
6. Mori L, Iselin S, De Libero G og Lesslauer W. Dæmpning af kollageninduceret arthritis i 55-kDa TNF-receptortype 1 (TNFR1) -IgG1 behandlet og TNFR1 mangelfuld mus. J Immunol157: 3178-3182, 1996.
7. Keffer J, Probert, L., Cazlaris, H., Georgopoulos, S., Kasalaris, E., Kioussis, D. og Kollias, G. Transgenic mus, der udtrykker human tumornekrosefaktor: en forudsigende genetisk model for arthritis. EMBO10: 4025-4031, 1991.
8. Maini RN, Breedveld FC, Kalden J.R., et al. Terapeutisk virkning af multiple intravenøse infusioner af antitumornekrose faktor et monoklonalt antistof kombineret med lavdosis ugentligt methotrexat i reumatoid arthritis. Arthritis Rheum41: 1552-1563, 1998.
9. Maini R, St. Clair EW, Breedveld F, Furst D, et al. Infliximab (kimær antitumornekrose er et monoklonalt antistof) versus placebo hos patienter med reumatoid arthritis, der modtager samtidig methotrexat: et randomiseret fase III-forsøg. Lancet354: 1932-1939, 1999.
10. Lipsky, P, van der Heijde DM, St. Clair EW, Furst DE, et al.Infliximab og methotrexat til behandling af reumatoid arthritis. New Engl J Med 343: 1594-1602, 2000.
11. Moreland, C., Smith, M.F., Eidlen, D., Arend, W.P. Interleukin 1-receptorantagonist (IL1RA) iL.W., Baumgartner, SW, Schiff, MH, Tindall, EA, Fleischmann, RM, Weaver, AL, Ettlinger, RE, Cohen, S., Koopman, WJ, Mohler, K., Widmer, MB og Blosch, CM 1997. Behandling af reumatoid arthritis med en rekombinant human tumornekrosefaktorreceptor (p75) -Fc-fusionsprotein. New Engl J Med337: 141-147, 1997.
12. Bathon J, Martin RW, Fleischmann, et al. En sammenligning af etanercept og methotrexat hos patienter med tidlig reumatoid arthritis. New Engl J Med343: 1586-1593, 2000.
13. Rothe J, Lesslauer W, Lotscher H, Lang Y, Koebel P, Kontgen F og Althage A. Mus, der mangler tumornekrosefaktorreceptor 1, er resistente til TNF-medieret toksicitet, men meget modtagelig for infektion med Listeria monocytogenes. Nature364: 798-802, 1993.
14. Fisher CJ, Agosti JM, Opal SM, Lowry SF, Balk RA, Sadoff JC, Abraham E, Schein RM og Benjamin E. Behandling af septisk shock med tumoren nekrose faktor receptor: Fc fusionsprotein. N Engl J Med334: 1697-1702, 1996.