Planer for museet blev annonceret i oktober 1989, ca. 2½ år efter Warhols død. På tidspunktet for meddelelsen blev værker til en anslået værdi af $ 80 millioner doneret til nyligt annonceret museum af AWFVA og Dia Art Foundation. Thomas N. Armstrong III, der havde været direktør for Whitney Museum of American Art fra 1974 til 1990, blev udnævnt til museets første direktør i 1993. Matt Wrbican blev medlem af personale på museet, før det åbnede, vartegnede Warhols ejendele i New York og er blevet arkivar og ekspert på Warhols arbejde.

I 1993 var den 88.000 kvadratmeter store (8.200 m2) ) industrielager og dets omfattende renoveringer havde kostet ca. 12 millioner dollars, og AWFVA havde doneret mere end 1.000 af Warhols værker til en værdi af over 55 millioner dollars, en donation, der voksede til omkring 3.000 værker.

Den 13. maj –14, 1994, tiltrak museet omkring 25.000 besøgende til sin åbningsweekend.Armstrong, dets grundlæggende direktør, fratrådte nin e måneder efter åbningen på tidspunktet for hans fratræden havde museet haft “spændte forbindelser” med AWFVA og Carnegie Institute, dets økonomiske støtte, selvom The New York Times ikke kunne finde nogen involveret, der ville sige, om denne friktion spillede en rolle i Armstrongs fratræden.

Den 1. november 1997 donerede AWFVA alle Warhol film- og videoophavsrettigheder til museet.

I 2013 blev det meddelt, at i Manhattan, New York City, i Essex Crossing-udviklingen på Lower East Side, et bilag til det største Pittsburgh-museum var planlagt til at åbne i 2017. Museet meddelte dog i marts 2015, at det havde droppet sine planer om at åbne New York-annekset.

I oktober 2019 blev et lydbånd af offentligt ukendt musik af Lou Reed, baseret på Warhols bog fra 1975, “The Philosophy of Andy Warhol: From A to B and Back Again”, rapporteret at være blevet opdaget i et arkiv på museet i Pittsburgh.