• Enzymy CYP
  • In vitro
    • Markerové reakce in vitro
    • In vitro selektivní inhibitory
    • Induktory in vitro
  • léky s klinickým indexem
    • substráty s klinickým indexem
    • inhibitory klinického indexu
    • klinicky induktory indexu
  • Příklady klinických substrátů, inhibitorů a induktorů
    • Klinické substráty
    • Klinické inhibitory
    • Klinické induktory
• transportéry
  • in vitro
    • substráty in vitro
    • Inhibitory in vitro
  • Příklady klinických substrátů, inhibitorů a induktorů
    • Klinické substráty
    • Klinické inhibitory

Tabulka 1-1: Příklady markerových reakcí in vitro pro metabolismus zprostředkovaný P450 (26. 9. 2016)

* Doporučte použití 2 strukturně nesouvisejících substrátů CYP3A4 / 5 pro hodnocení in vitro inhibice CYP3A4 / 5.

Tabulka 1-2: Příklady selektivních inhibitorů in vitro pro metabolismus zprostředkovaný P450 (26. 9. 2016)

Většina chemických inhibitorů není specifická pro jednotlivé enzymy CYP. Selektivita a účinnost inhibitorů by měla být ověřena za stejných experimentálních podmínek pomocí substrátů sondy pro každý enzym CYP.

* Časově závislé inhibitory. ** U metabolitů zprostředkovaných CYP2C19 a CYP2B6 není in vitro k dispozici žádný selektivní inhibitor. Zde uvedené inhibitory lze použít spolu s dalšími informacemi, jako jsou metabolické profily získané z expresních systémů s jedním enzymem.

Tabulka 1-3.Příklady induktorů in vitro pro metabolismus zprostředkovaný P450 (26. 9. 2016)

Tabulka 2-1: Příklady klinických indexových substrátů pro metabolismus zprostředkovaný P450 (pro použití v indexových klinických studiích DDI) (9/26 / 2016)

* Poznámka : Indexové substráty předvídatelně vykazují zvýšení expozice v důsledku inhibice nebo indukce dané metabolické dráhy a běžně se používají v prospektivních klinických studiích DDI. Viz oddíl IV.A.2. hlavního klinického pokynu pro DDI. Substráty citlivého indexu jsou indexové léky, které v klinických studiích DDI prokazují zvýšení AUC ≥ 5krát se silnými inhibitory indexu dané metabolické dráhy. Mírně citlivé substráty jsou léky, které v klinických studiích DDI vykazují zvýšení AUC o ≥ 2 až < pětinásobně se silnými inhibitory indexu dané metabolické dráhy.

Tato tabulka je připravena poskytnout příklady klinicky citlivých nebo středně citlivých substrátů indexu a není zamýšlena jako vyčerpávající seznam. Substráty indexu uvedené v této tabulce byly vybrány s ohledem na jejich citlivost, specificitu, bezpečnostní profily a adekvátní počet hlášených klinických studií DDI s různými inhibitory in vivo (≥ 3 pro CYP3A nebo ≥ 2 pro CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 a 2D6) . Údaje DDI byly shromážděny na základě prohledávání databáze metabolismu a transportních interakcí na University of Washington a seznam odkazů je k dispozici zde.

(a) V současné době nemáme citlivé indexové substráty pro CYP2B6.
(b) Také substrát OATP1B1.
(c) Středně citlivé substráty.
(d) S-lansoprazol je citlivý substrát u subjektů CYP2C19 EM.

Zkratky:
AUC: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase; CYP: cytochrom P450; DDI: léková interakce; EM: extenzivní metabolizátor; OATP1B1: organický aniont transportující polypeptid 1B1.

Tabulka 2-2: Příklady inhibitorů klinického indexu metabolismu zprostředkovaného P450 (pro použití v indexových klinických studiích DDI) (26. 9. 2016)

Poznámka: Inhibitory indexu předvídatelně inhibují metabolismus danou cestou a běžně se používají v prospektivních klinických studiích DDI. Viz oddíl IV.A.2. Podrobnosti o hlavních pokynech. Silné a středně silné inhibitory jsou léky, které zvyšují AUC citlivých substrátů indexu dané metabolické dráhy ≥5krát, respektive ≥2 až < pětkrát.

Tato tabulka je připravena poskytnout příklady inhibitorů klinického indexu a není zamýšlena jako vyčerpávající seznam. Inhibitory indexu uvedené v této tabulce byly vybrány na základě účinnosti a selektivity inhibice, bezpečnostních profilů a adekvátního počtu hlášených klinických studií DDI s různými substráty in vivo. Data DDI byla shromážděna na základě prohledávání databáze metabolismu a transportních interakcí na University of Washington a seznam odkazů je k dispozici zde.

(a) Silný inhibitor CYP1A2 a CYP2C19 a středně silný inhibitor CYP2D6 a CYP3A.
(b) V současné době nemáme inhibitory indexu pro CYP2B6.
(c) Silný inhibitor CYP2C8, slabý inhibitor CYP2B6 a inhibitor OATP1B1. Glucoronidový metabolit je také inhibitorem pro CYP2C8 a OATP1B1.
(d) Silný inhibitor CYP2C8 a inhibitor OATP1B1 a OAT3. Glucoronidový metabolit je také inhibitorem pro CYP2C8 a OATP1B1.
e) Silný inhibitor CYP2C19 a středně silný inhibitor CYP2C9 a CYP3A.
f) Silné inhibitory CYP2C19 a CYP2D6. (g) Inhibitor P-gp (definovaný jako ty, které zvyšují AUC digoxinu na ≥ 1,25krát).

Zkratky:
AUC: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase; CYP: cytochrom P450; DDI: léková interakce; OATP1B1: polypeptid transportující organický anion 1B1; OAT3: transportér organických aniontů 3; P-gp: P-glykoprotein.

Tabulka 2-3: Příklady induktorů klinického indexu metabolismu zprostředkovaného P450 (pro použití v indexových klinických studiích DDI) (26. 9. 2016)

Poznámka: Induktory indexu předvídatelně indukují metabolismus danou cestou a běžně se používají v prospektivních klinických studiích DDI. Viz oddíl IV.A.2. Podrobnosti o hlavních pokynech. Silné a střední induktory indexu jsou léky, které snižují AUC citlivých substrátů indexu dané metabolické dráhy o ≥ 80%, respektive o 50% na < 80%.

Tato tabulka je připravena poskytnout příklady induktorů klinického indexu a není zamýšlena jako vyčerpávající seznam. Indexové induktory uvedené v této tabulce byly vybrány na základě účinnosti indukce, bezpečnostních profilů a počtu hlášených klinických studií DDI s různými substráty in vivo (≥ 2 substráty). Údaje DDI byly shromážděny na základě prohledávání databáze metabolismu a interakcí s léky na University of Washington a seznam odkazů je k dispozici zde.

(a) Silný induktor CYP1A2, CYP2C19, CYP3A a středně silný induktor CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(b) Silný induktor CYP3A a středně silný induktor CYP1A2, CYP2C19.

Zkratky:
AUC: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase; CYP: cytochrom P450; DDI: interakce lék-lék.

Tabulka 3-1: Příklady klinických substrátů pro metabolismus zprostředkovaný P450 (pro současné použití, klinické studie DDI a / nebo označení léků) (12/03/2019)

Poznámka: Citlivé substráty jsou léky, které v klinických studiích DDI vykazují zvýšení AUC ≥ 5krát se silnými inhibitory indexu dané metabolické dráhy. Mírně citlivé substráty jsou léky, které v klinických studiích DDI vykazují zvýšení AUC o ≥2 až < se silnými inhibitory indexu dané metabolické dráhy. Citlivé substráty CYP3A s ≥ 10násobným zvýšením AUC současným podáváním silných inhibitorů indexu jsou zobrazeny nad přerušovanou čarou. K eliminaci substrátů uvedených v tabulce výše mohou také přispět další cesty eliminace. Měly by se vzít v úvahu při hodnocení potenciálu lékových interakcí.

Tato tabulka je připravena poskytnout příklady klinických substrátů a není zamýšlena vyčerpávající seznam. Údaje DDI byly shromážděny na základě prohledávání databáze metabolických a transportních lékových interakcí University of Washington.

(a) Uvedeny na základě in vivo indukční studie a pozorovaný účinek lze částečně připsat indukci jiných cesta (y).
(b) Substrát OATP1B1.
(c) Uvedeno na základě farmakogenetických studií.
(d) S-lansoprazol je citlivý substrát u pacientů s EM2 na CYP2C19.
(e) Citlivý substrát CYP2D6 a středně citlivý substrát CYP3A.
(f) Obvykle se podává pacientům v kombinaci s ritonavirem, silným inhibitorem CYP3A.
(g) Kyselinová forma je substrát OATP1B1

Zkratky:
AUC: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase; CYP: cytochrom P450; DDI: léková interakce; EM: extenzivní metabolizátor; OATP1B1: polypeptid transportující organické anionty 1B1.

Tabulka 3-2: Příklady klinických inhibitorů metabolismu zprostředkovaného P450 (pro současné použití, klinické studie DDI a / nebo označování léčiv) (3. 6. 2020)

Poznámka: Silné, střední a slabé inhibitory jsou léky, které zvyšují AUC citlivých substrátů indexu dané metabolické dráhy ≥5krát, ≥2 až < 5krát a ≥ 1,25 až < 2krát. Silné inhibitory CYP3A způsobující ≥10násobné zvýšení AUC substrátů citlivých indexů jsou uvedeny nad přerušovanou čarou.

Tato tabulka je připravena poskytnout příklady klinických inhibitorů a není zamýšlena jako vyčerpávající seznam. Údaje DDI byly shromážděny na základě prohledávání databáze metabolických a transportních lékových interakcí University of Washington.

a) Silný inhibitor CYP1A2 a CYP2C19. Střední inhibitor CYP3A a slabý inhibitor CYP2D6.
(b) Střední inhibitor CYP2C8 a slabý inhibitor CYP2B6.
(c) Silný inhibitor CYP2C19 a slabý inhibitor CYP2B6.
(d) Silný inhibitor CYP2C19 a CYP3A a slabý inhibitor CYP2B6.
e) Silný inhibitor CYP2C8 a inhibitor OATP1B1 a OAT3.
f) Silný inhibitor CYP2C19 a středně silný inhibitor CYP2C9 a CYP3A. (g) Silné inhibitory CYP2C19 a CYP2D6.
(h) Inhibitor P-gp (definovaný jako ty, které zvyšují AUC digoxinu na ≥ 1,25násobek).
(i) Silné inhibitory CYP3A a slabý inhibitor CYP2D6.
(j) Ritonavir je obvykle se podává v kombinaci s jinými léky proti HIV nebo anti-HCV v klinické praxi. Při extrapolaci pozorovaného účinku samotného ritonaviru na účinek kombinovaných režimů na aktivity CYP3A je nutná opatrnost.
(k) Účinek grapefruitové šťávy se u různých značek velmi liší a je závislý na koncentraci, dávce a přípravě. Studie prokázaly, že jej lze klasifikovat jako „silný inhibitor CYP3A“, když byl použit určitý přípravek (např. Vysoká dávka, dvojnásobná síla), nebo jako „středně silný inhibitor CYP3A“, pokud byl použit jiný přípravek (např. Nízká dávka, jeden síla).
(l) Klasifikace je založena na studiích prováděných s intravenózně podaným konivaptanem.
(m) Diltiazem zvýšil AUC některých citlivých substrátů CYP3A (např. buspiron) více než pětinásobně.

Zkratky:
AUC: oblast pod křivkou závislosti koncentrace na čase; CYP: cytochrom P450; DDI: léková interakce; HIV: virus lidské imunodeficience; HCV: virus hepatitidy C; OATP1B1: polypeptid transportující organický anion 1B1; OAT3: transportér organických aniontů 3; P-gp: P-glykoprotein.

Tabulka 3-3: Příklady klinických induktorů metabolismu zprostředkovaného P450 (pro současné použití, klinické studie DDI a / nebo označování léků) (12/03/2019)

Poznámka: Silné, střední a slabé induktory jsou léky, které snižují AUC substrátů citlivých indexů dané metabolické dráhy o ≥ 80%, ≥ 50% na < 80%, respektive ≥ 20% až < 50%.

Tato tabulka je připravena poskytnout příklady induktorů klinického indexu a není zamýšlena jako vyčerpávající seznam. Údaje DDI byly shromážděny na základě prohledávání databáze metabolismu a interakcí mezi léky na Washingtonské univerzitě.

(a) Silný induktor CYP3A a středně silný induktor CYP1A2, CYP2C19.
(b) Silný induktor CYP2C19, CYP3A a středně silný induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(c) Střední induktor CYP1A2 s dávkou 800 mg / den ritonaviru (ne s jinými léky proti HIV). Účinek na CYP1A2 při nižších dávkách ritonaviru není znám.
(d) Slabý induktor CYP2B6, CYP2C9 a CYP2C19. Klasifikace je založena na studiích prováděných se samotným ritonavirem (nikoli s jinými léky proti HIV) v dávkách 100–200 mg / den, i když v literatuře byly hlášeny větší účinky vysokých dávek ritonaviru.
(e) Silný induktor CYP2B6, CYP3A a slabý induktor CYP2C9.
(f) Střední induktor CYP2B6, CYP2C19 a CYP3A.
(g) Silný induktor CYP3A a středně silný induktor CYP2C9 a CYP2C19.
(h ) Účinek třezalky tečkované se velmi liší a závisí na přípravě.
(i) Na základě účinku modafinilu 200 mg / den. Vyšší dávka (400 mg / den) modafinilu měla větší indukční účinek na CYP3A.

Zkratky:
AUC: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase; CYP: cytochrom P450; DDI: lék-léková interakce.

Tabulka 4-1: Příklady substrátů pro transportéry in vitro (26. 9. 2016)

Poznámka:
(a) Také substrát OATP1B3.
(b) také substrát OATP.
(c) také substrát MRP2.
(d) také substrát MRP3.
(e) Také substrát P-gp.
(f) Také substrát NTCP.
(g) Selektivní substrát OATP1B3 (vs. OATP1B1).
(h) Odhaduje se, že hodnota Ki je ve studiích inhibice nižší. Tato látka má vhodné vlastnosti markerového léčiva.
(i) Selektivní substrát OATP1B1 (vs. OATP1B3). Uvádí se, že odhadovaná hodnota Ki ve studiích inhibice má tendenci být nižší.
(j) Také substrát BCRP.
(k) Také substrát OAT3.
(l) Selektivní substrát OATP1B3 (vs. OATP1B1). Mělo by se zvážit přidání albuminu do studijního systému, aby se snížily účinky nespecifické absorpce.
(m) Rovněž substrát OATP1B1.
(n) Rovněž substrát OAT1.
(o) Substrát ZZÚ a MATE.

Tato tabulka je připravena poskytnout příklady substrátů in vitro pro různé transportéry a není zamýšlena jako vyčerpávající seznam.

Tabulka 4-2: Příklady in vitro inhibitory pro transportéry (26. 9. 2016)

Tato tabulka je připravena poskytnout příklady in vitro inhibitorů pro různé transportéry a není zamýšlena jako vyčerpávající seznam.

Tabulka 5- 1: Příklady klinických substrátů pro transportéry (pro použití v klinických studiích DDI a / nebo označování léčiv) (12. 3. 2019)

Poznámka:
Kritéria pro výběr klinických substrátů jsou následující:

• P-gp: (1) násobné zvýšení AUC ≥2 při současném podávání verapamilu nebo chinidinu a (2) transport in vitro expresními systémy P-gp, ale není extenzivně metabolizován.
• BCRP: (1) AUC násobné zvýšení e≥2 s farmakogenetickou alterací ABCG2 (421C > A) a (2) in vitro transport pomocí expresních systémů BCRP.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) násobné zvýšení AUC ≥2 při současném podávání rifampinu (v jedné dávce) nebo cyklosporinu A nebo farmakogenetické změny SLCO1B1 (521T > C) a (2) in vitro transport expresními systémy OATP1B1 nebo OATP1B3.
• OAT1 / OAT3: (1) AUC násobné zvýšení ≥1,5 při současném podávání probenecidu, (2) frakce vylučována beze změny do moči jako nezměněné léčivo ≥ 0,5 a (3) in vitro transport expresními systémy OAT1 nebo OAT3.
• OCT2 / MATE: Osvědčený substrát kationtového transportního systému (metformin).

Tato tabulka je připravena poskytnout příklady klinických substrátů pro různé transportéry a není zamýšlena jako vyčerpávající seznam. Údaje DDI byly shromážděny na základě prohledávání databáze metabolických a transportních lékových interakcí University of Washington.

(a) Údaje in vitro naznačují vyšší příspěvek OATP1B3 než OATP1B1.
(b) In vitro a farmakogenetické údaje naznačují vyšší příspěvek OATP1B1 než OATP1B3.
(c) Údaje in vitro naznačují vyšší příspěvek OAT1 než OAT3.
(d) údaje in vitro naznačují vyšší příspěvek OAT3 než OAT1.
(e) Fexofenadin je substrátem jak pro P-gp, tak pro OATP1B.

Zkratky:
AUC: plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase.

Tabulka 5-2: Příklady klinických inhibitory pro transportéry (pro použití v klinických studiích DDI a označování léků) (26. 9. 2016)

Poznámka:
Kritéria pro výběr in vivo inhibitorů jsou následující:

• P-gp: (1) AUC násobné zvýšení digoxinu ≥2 se současným podáváním a (2) inhibitorem in vitro.
• BCRP: (1) AUC násobné zvýšení sulfasalazinu ≥ 1,5 při současném podávání a (2) inhibitorem in vitro. Zahrnuty byly také cyklosporin A a eltrombopag, ačkoli dostupné informace o DDI byly u rosuvastatinu, kde k pozorované interakci mohla přispět inhibice BCRP i OATP.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) AUC násobné zvýšení ≥2 pro alespoň jeden z klinických substrátů v tabulce 2-3 se současným podáváním a (2) inhibitorem in vitro.
• OAT1 / OAT3: (1) násobné zvýšení AUC ≥ 1,5 pro alespoň jeden klinických substrátů v tabulce 2-3 se současným podáváním a (2) inhibitorem in vitro. <. i = „“ >
• OCT2 / MATE: (1) AUC násobné zvýšení metforminu ≥ 1,5 při současném podávání a (2) in vitro inhibitor.

Tato tabulka je připravena poskytnout příklady klinických inhibitorů pro různé transportéry a není zamýšlena jako vyčerpávající seznam. Údaje DDI byly shromážděny na základě prohledávání databáze metabolismu a interakcí mezi léky na Washingtonské univerzitě.

(a) Většina inhibitorů P-gp také inhibuje CYP3A. (b) Údaje in vivo naznačují specifickou inhibici OAT1.

Zkratky:
AUC: plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase.