Pro vydání: květen 4. 2015

Vědci poprvé identifikovali existující lék, který zpomaluje růst nejsmrtelnějšího dětského nádoru na mozku.

Droga omezila růst nádoru v laboratorní misce a podle výzkumníků na Lékařské fakultě Stanfordské univerzity ve spolupráci s kolegy z jiných institucí zlepšili dobu přežití myší, kterým byl implantován nádor do mozku. Práce je pozoruhodná, protože nemoc, rakovina mozkového kmene zvaná difúzní vnitřní pontin gliom, je téměř vždy smrtelný a postrádá účinnou léčbu.

Dokument popisující výsledky byl publikován online 4. května v Nature Medicine.

„Proběhlo více než 200 klinických studií chemoterapie léky na DIPG a žádný z nich žádné neukazoval výhoda přežití, “uvedla doktorka Michelle Monje, PhD, odborná asistentka neurologie ve Stanfordu a hlavní autorka článku. „Ale tyto studie byly provedeny dříve, než jsme věděli cokoli o jedinečné biologii tohoto nádoru.“

I když jsou preklinické údaje v nové studii povzbudivé, Monje varovala, že droga, panobionstat, vyžaduje další testování v pečlivě sledovaný klinický pokus u člověka. Výzkumný tým nyní plánuje takový pokus u dětí s DIPG. Panobinostat byl nedávno schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv pro léčbu formy rakoviny krve.

Droga opravuje část buněčného aparátu, o kterém je nyní známo, že je vadný v DIPG nádorových buňkách, ukázal nový výzkum. „Klíčovou věc, která je špatná u DIPG rakovinných buněk, napraví panobinostat,“ uvedla Monje, která také zachází s pacienty s DIPG v roli pediatric neuro-oncologist ve společnosti Lucile Packard Children’s Hospital Stanford. Nová data však také ukázala, že u některých DIPG buněk se vyvine rezistence na léčivo, což znamená, že k dosažení nejlepších výsledků u lidí bude pravděpodobně nutné kombinovat s jinými léky. „Nemyslím si, že je to léčba, ale myslím si, že to pomůže,“ řekla.

Zničující diagnóza

DIPG postihuje 200–400 dětí školního věku v Spojené státy každý rok a mají pětiletou míru přežití menší než 1 procento; polovina pacientů zemře během devíti měsíců od stanovení diagnózy. Radiace poskytuje pouze dočasnou úlevu od růstu nádoru. Navíc je nefunkční: Roste skrze mozkový kmen, kde je řízeno dýchání a tlukot srdce, „se zdravými a nemocnými buňkami spletenými jako dvě barvy vlny pletené dohromady,“ řekla Monje.

Bylo také obtížné studovat nádor. Protože to není chirurgicky odstraněno ani to není obvykle biopsie, po celá desetiletí vědcům chyběla tkáň DIPG, kterou by bylo možné vyšetřit v laboratoři. To se změnilo asi před šesti lety, kdy Monje a další vědci začali od rodin pacientů žádat, aby zvážili darování nádorů na výzkum po úmrtí pacientů. Výsledkem je, že v roce 2009 byla studie vedená Monje první na světě, která ohlásila založení řady DIPG buněk, které by mohly být studovány v misce. V poslední době vědci zjistili, že 80 procent nádorů DIPG má mutaci v histonu 3, jednom z proteinů, které obsahují DNA. Mutace poškozuje regulaci DNA v buňkách podílejících se na rakovině – forma epigenetické změny.

Nemyslím si, že je to léčba, ale myslím si, že to pomůže.

nové studii výzkumný tým vyšetřil 16 buněčných linií DIPG odvozených z nádorů pacientů proti 83 možným chemoterapeutickým lékům a vystavil buňky malým vzorkům každého léku. Léky byly vybrány, protože se předpokládalo, že mají možné účinky proti mozkovým nádorům a byly již používány u lidí nebo byly vyvinuty pro použití u lidí.

Z 83 léků prokázal slib při zpomalení nádoru jen malý počet. růst buněk. Tým sledoval šest vztahů mezi dávkou a odpovědí léků na DIPG buňkách a vybral panobinostat pro další studium. Poté potvrdili účinnost a mechanismus panobinostatu proti DIPG a ukázali, že normalizoval některé škodlivé epigenetické změny v buňkách a také snížil expresi genů spojených s růstem rakovinných buněk.

Tým dále prokázal, že U myší, kterým byly do mozkových kmenů implantovány nádory DIPG, infuze panobinostatu přímo do mozkového kmene zpomalila růst nádorů. Lék také podávali systémově injekcí do myší s nádory DIPG a ukázali, že dostatek panobinostatu dosáhlo mozkového kmene k prodloužení přežití zvířat.

V misce byly buňky DIPG, které přežily počáteční dávky panobinostatu studie prokázala určitou odolnost vůči léku.Tým však také zjistil, že chemická látka zvaná GSKJ4, u které se dříve ukázalo, že inhibuje DIPG buňky, spolupracovala synergicky s panobinostatem, přičemž tato dvě činidla působila proti známým mechanismům epigenetické dysfunkce v DIPG buňkách. Ačkoli GSKJ4 není schválen jako lék, zjištění zvyšuje možnost vývoje kombinací léků k léčbě DIPG.

„Cílem je multimodální léčba“

„Je zřejmé, že dalším krokem je zjistit, co můžeme bezpečně kombinovat s panobinostatem, abychom zvýšili jeho účinnost, „uvedla Monje. Kromě plánovaného klinického hodnocení, které otestuje, zda samotný panobinostat zlepší dobu přežití u dětí s DIPG, bude její tým také vyšetřovat další léky v kombinaci s panobinostatem. „Cílem je multimodální léčba ke zlepšení výsledků u dětí s DIPG,“ uvedla.

Hlavními autory příspěvku jsou Yujie Tang, PhD, postdoktorandka ve Stanfordu; Catherine Grasso, PhD, postdoktorandka na Oregon Health & Science University; a Nathalene Truffaux, PhD, postgraduální studentka na University of Paris-Sud.

Dalšími spoluautory Stanfordu jsou postdoktorandi Lining Liu, PhD a Wenchao Sun, PhD; vědci v oboru biologických věd Pamelyn Woo, Anitha Ponnuswami a Spenser Chen; a Tessa Johung, studentka medicíny.

Dalšími významnými autory jsou Charles Keller, MD, který byl na Oregon Health & Science University, když byl výzkum prováděn a je nyní vědecký ředitel a prozatímní výkonný ředitel Institutu rozvoje dětské terapie rakoviny ve Fort Collins v Coloradu; Jacques Grill, MD, PhD, na University of Paris-Sud; a Ranadip Pal, PhD, docent elektrotechniky a výpočetní techniky na Texas Tech University.

Spolupracovali s vědci na Université d’Evry-Val d’Essone ve Francii; Texaské dětské rakovinové centrum a Baylor College of Medicine; Univerzita Johna Hopkinse; Národní onkologický institut; VU University Medical Center v Amsterdamu; Lékařské centrum dětské nemocnice v Cincinnati; nemocnice pro nemocné děti a University of Toronto v Kanadě; Dětské národní zdravotní systémy ve Washingtonu, DC; a University Hospital of Navarra ve Španělsku.

Financování výzkumu poskytla Nadace Lyly Nsouli, Dětská onkologická skupina, DIPG Collaborative (Nadace The Cure Starts Now, Nadace Reflections of Grace, Úsměv pro Sophie Foundation, Cancer-Free Kids Foundation, Carly’s Crusade Foundation, Jeffrey Thomas Hayden Foundation, Soar with Grace Foundation), Accelerate Brain Cancer Cures Foundation, CureSearch for Childhood Cancer, and the Team Julian Foundation.

Další financování bylo poskytl National Institutes of Health (grant K08NS070926), Alex’s Lemonade Stand Foundation, McKenna Claire Foundation, Connor Johnson Memorial Fund, Dylan Jewett Memorial Fund, Elizabeth Stein Memorial Fund, Dylan Frick Memorial Fund, Abigail Jensen Memorial Fund, Zoey Ganesh Memorial Fund , Nadace Wayland Villars DIPG, Pamětní fond Jennifer Kranz, Unravel Pediatric Cancer, Virginie & DK Ludwig Fund for Cancer Research, Price Family Charitable Fund, Matthew Larson Foundation, Godfrey Family Fund in Memory of Fiona Penelope, Child Health Research Institute at Stanford, Anne T. and Robert M. Bass Endowed Faculty Scholarship in Pediatric Cancer and Blood Diseases, Etoile de Martin, Foundation LEMOS a Le Defi de Fortunee, Scott Carter Foundation, Semmy Foundation, ministerstvo obrany, Marie Curie (nadace ve Velké Británii), španělské ministerstvo zdravotnictví, St. Baldrick’s Foundation a Iron Matt Foundation.

Informace o Stanfordově neurologickém oddělení & Neurologické vědy, které práci rovněž podpořily, jsou k dispozici na http://neurology.stanford.edu.