Die Zerstörung Kolumbiens, gefolgt von fast genau 17 Jahren Verlust von Challenger bei einem Startunfall am 28. Januar 1986. Ironischerweise wurde bald festgestellt, dass die Ursache der Columbia-Katastrophe auch mit dem Start zusammenhängt. Filme zeigten, dass sich ein Stück Isolierschaum aus dem äußeren Treibstofftank löste und ungefähr 81 Sekunden nach dem Abheben die Vorderkante des linken Flügels traf. Schaumstücke hatten sich in früheren Missionen ohne ernsthaftes Missgeschick abgelöst, und zum Zeitpunkt des Starts in Columbia glaubten die Ingenieure der National Aeronautics and Space Administration (NASA) nicht, dass der Schaum genug Schwung hatte, um erheblichen Schaden zu verursachen. Wie in Tests nach Unfällen gezeigt wurde, war der Schaum in der Lage, ein großes Loch in die verstärkten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Isolationsfliesen zu stechen, das die Vorder- und Flügelvorderkanten des Shuttles vor der extremen Hitze des atmosphärischen Wiedereintritts schützte. Obwohl einige Ingenieure wollten, dass bodengestützte Kameras Fotos des umlaufenden Shuttles machen, um nach Schäden zu suchen, gingen die Anfragen nicht an die richtigen Beamten.

Während des atmosphärischen Wiedereintritts in Kolumbien drangen heiße Gase in den beschädigten Fliesenbereich ein und schmolz wichtige Strukturelemente des Flügels, die schließlich zusammenbrachen. Daten des Fahrzeugs zeigten bereits um 8:52 Uhr steigende Temperaturen in Abschnitten des linken Flügels, obwohl die Besatzung vor dem Auseinanderbrechen des Fahrzeugs etwa eine Minute lang von ihrer Situation wusste. Nachfolgende Untersuchungen der NASA und des unabhängigen Columbia Accident Investigation Board ergaben neben dem unmittelbaren technischen Grund (schlechte Fertigungskontrolle der Tankisolierung und anderer Mängel) eine Reihe von Mängeln im Management, die den Unfall ermöglichten.

Das offensichtlichste Ergebnis des Unfalls war die Erdung der verbleibenden drei Shuttles – Discovery, Atlantis und Endeavour (das letzte, das als Ersatz für Challenger gebaut wurde) -, bis die NASA und ihre Auftragnehmer dies konnten Entwicklung von Mitteln zur Verhinderung ähnlicher Unfälle, einschließlich Kits für Reparaturen im Orbit.

Die Montage der Internationalen Raumstation (ISS) im Erdorbit wurde nach dem Unfall in Columbia ausgesetzt, bis die Shuttle-Flüge wieder aufgenommen werden konnten. Begrenzte Forschung auf der ISS wurde von rotierenden Zwei-Personen-Besatzungen durchgeführt, die in russischen Sojus-Raumschiffen gestartet wurden. Das Shuttle kehrte erst mit der Mission STS-114 zurück, die am 26. Juli 2005 startete.