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Beispiele für klinische Substrate, Inhibitoren und Induktoren

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Transporter

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Beispiele für klinische Substrate, Inhibitoren und Induktoren

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Tabelle 1-1: Beispiele für In-vitro-Markerreaktionen für den P450-vermittelten Metabolismus (26.09.2016)

* Empfehlen Sie die Verwendung von 2 strukturell nicht verwandten CYP3A4 / 5-Substraten zur Bewertung der In-vitro-CYP3A4 / 5-Hemmung.

Tabelle 1-2: Beispiele für in vitro selektive Inhibitoren für den P450-vermittelten Metabolismus (26.09.2016)

Die meisten chemischen Inhibitoren sind nicht spezifisch für ein einzelnes CYP-Enzym. Die Selektivität und Wirksamkeit von Inhibitoren sollte unter den gleichen Versuchsbedingungen unter Verwendung von Sondensubstraten für jedes CYP-Enzym überprüft werden.

* Zeitabhängige Inhibitoren. ** In vitro ist kein selektiver Inhibitor für CYP2C19- und CYP2B6-vermittelte Metabolismen verfügbar. Die hier aufgeführten Inhibitoren können zusammen mit anderen Informationen verwendet werden, wie z. B. Stoffwechselprofilen, die aus einzelnen Enzymexpressionssystemen erhalten wurden.

Tabelle 1-3.Beispiele für In-vitro-Induktoren für den P450-vermittelten Metabolismus (26.09.2016)

Tabelle 2-1: Beispiele für klinische Indexsubstrate für den P450-vermittelten Metabolismus (zur Verwendung in klinischen DDI-Indexstudien) (9/26 / 2016)

* Hinweis : Indexsubstrate weisen vorhersehbar einen Expositionsanstieg aufgrund der Hemmung oder Induktion eines bestimmten Stoffwechselwegs auf und werden häufig in prospektiven klinischen DDI-Studien verwendet. Siehe Abschnitt IV.A.2. des wichtigsten klinischen DDI-Leitfadens für Details. Sensitive Indexsubstrate sind Indexmedikamente, die in klinischen DDI-Studien einen Anstieg der AUC um das ≥ 5-fache mit starken Indexinhibitoren eines bestimmten Stoffwechselwegs nachweisen. Mäßig empfindliche Substrate sind Arzneimittel, die in klinischen DDI-Studien einen Anstieg der AUC von ≥2 auf < 5-fach mit starken Indexinhibitoren eines bestimmten Stoffwechselwegs zeigen.

Diese Tabelle enthält Beispiele für klinisch empfindliche oder mäßig empfindliche Indexsubstrate und ist nicht als vollständige Liste gedacht. Die in dieser Tabelle aufgeführten Indexsubstrate wurden unter Berücksichtigung ihrer Sensitivität, Spezifität, Sicherheitsprofile und angemessenen Anzahl gemeldeter klinischer DDI-Studien mit verschiedenen In-vivo-Inhibitoren ausgewählt (≥ 3 für CYP3A oder ≥ 2 für CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6). . DDI-Daten wurden basierend auf einer Suche in der Datenbank für Stoffwechsel- und Transportdrogeninteraktionen der Universität Washington gesammelt. Die Referenzliste finden Sie hier.

(a) Wir haben derzeit keine sensitiven Indexsubstrate für CYP2B6.
(b) Auch OATP1B1-Substrat.
(c) Mäßig empfindliche Substrate.
(d) S-Lansoprazol ist ein empfindliches Substrat bei CYP2C19-EM-Patienten.

Abkürzungen:
AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CYP: Cytochrom P450; DDI: Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkung; EM: umfangreicher Metabolisierer; OATP1B1: Organisches Anionentransportpolypeptid 1B1.

Tabelle 2-2: Beispiele für klinische Indexinhibitoren für P450-vermittelte Metabolismen (zur Verwendung in klinischen Index-DDI-Studien) (26.09.2016)

Hinweis: Indexinhibitoren hemmen vorhersehbar den Stoffwechsel über einen bestimmten Weg und werden häufig in prospektiven klinischen DDI-Studien verwendet. Siehe Abschnitt IV.A.2. der wichtigsten Leitfäden für Details. Starke und moderate Inhibitoren sind Arzneimittel, die die AUC empfindlicher Indexsubstrate eines bestimmten Stoffwechselweges ≥ 5-fach bzw. ≥2 auf < 5-fach erhöhen.

Diese Tabelle enthält Beispiele für klinische Indexinhibitoren und erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Die in dieser Tabelle aufgeführten Indexinhibitoren wurden auf der Grundlage der Wirksamkeit und Selektivität der Hemmung, der Sicherheitsprofile und einer angemessenen Anzahl von berichteten klinischen DDI-Studien mit verschiedenen in vivo-Substraten ausgewählt. DDI-Daten wurden basierend auf einer Suche in der Metabolism and Transport Drug Interaction Database der University of Washington gesammelt, und die Liste der Referenzen ist hier verfügbar.

(a) Starker Inhibitor von CYP1A2 und CYP2C19 und mäßiger Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A.
(b) Wir haben derzeit keine Indexinhibitoren für CYP2B6.
(c) Starker Inhibitor von CYP2C8, schwacher Inhibitor von CYP2B6 und Inhibitor von OATP1B1. Der Glucoronid-Metabolit ist auch ein Inhibitor für CYP2C8 und OATP1B1.
(d) Starker Inhibitor von CYP2C8 und Inhibitor von OATP1B1 und OAT3. Der Glucoronid-Metabolit ist auch ein Inhibitor für CYP2C8 und OATP1B1.
(e) Starker Inhibitor von CYP2C19 und mäßiger Inhibitor von CYP2C9 und CYP3A.
(f) Starke Inhibitoren von CYP2C19 und CYP2D6. (g) Inhibitor von P-gp (definiert als diejenigen, die die AUC von Digoxin auf das ≥ 1,25-fache erhöhen).

Abkürzungen:
AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CYP: Cytochrom P450; DDI: Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkung; OATP1B1: organisches Anionentransportpolypeptid 1B1; OAT3: organischer Anionentransporter 3; P-gp: P-Glykoprotein.

Tabelle 2-3: Beispiele für klinische Indexinduktoren für P450-vermittelte Metabolismen (zur Verwendung in klinischen DDI-Indexstudien) (26.09.2016)

Hinweis: Indexinduktoren induzieren vorhersehbar den Metabolismus über einen bestimmten Weg und werden häufig in prospektiven klinischen DDI-Studien verwendet. Siehe Abschnitt IV.A.2. der wichtigsten Leitfäden für Details. Starke und moderate Indexinduktoren sind Arzneimittel, die die AUC empfindlicher Indexsubstrate eines bestimmten Stoffwechselwegs um ≥ 80% bzw. ≥ 50% auf < 80% senken.

Diese Tabelle enthält Beispiele für klinische Indexinduktoren und ist nicht als vollständige Liste gedacht. Die in dieser Tabelle aufgeführten Indexinduktoren wurden basierend auf der Induktionsstärke, den Sicherheitsprofilen und der Anzahl der berichteten klinischen DDI-Studien mit verschiedenen in vivo-Substraten (≥ 2 Substrate) ausgewählt. DDI-Daten wurden basierend auf einer Suche in der Metabolism and Transport Drug Interaction Database der University of Washington gesammelt. Die Liste der Referenzen ist hier verfügbar.

(a) Starker Induktor von CYP1A2, CYP2C19, CYP3A und mäßig Induktor von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(b) Starker Induktor von CYP3A und mäßiger Induktor von CYP1A2, CYP2C19.

Abkürzungen:
AUC: Bereich unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CYP: Cytochrom P450; DDI: Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkung.

Tabelle 3-1: Beispiele für klinische Substrate für den P450-vermittelten Metabolismus (zur gleichzeitigen Anwendung klinischer DDI-Studien und / oder Arzneimittelkennzeichnung) (12/03/2019)

Hinweis: Sensitive Substrate sind Arzneimittel, die in klinischen DDI-Studien einen Anstieg der AUC um das ≥ 5-fache mit starken Indexinhibitoren eines bestimmten Stoffwechselwegs nachweisen. Mäßig empfindliche Substrate sind Arzneimittel, die in klinischen DDI-Studien einen Anstieg der AUC von ≥2 auf < 5-fach mit starken Indexinhibitoren eines bestimmten Stoffwechselwegs zeigen. Über der gestrichelten Linie sind empfindliche Substrate von CYP3A mit einem ≥ 10-fachen Anstieg der AUC durch gleichzeitige Verabreichung von Inhibitoren mit starkem Index gezeigt. Andere Eliminationswege können ebenfalls zur Eliminierung der in der obigen Tabelle aufgeführten Substrate beitragen und sollten bei der Beurteilung des Arzneimittelwechselwirkungspotentials berücksichtigt werden.

Diese Tabelle enthält Beispiele für klinische Substrate und soll dies nicht sein eine vollständige Liste. DDI-Daten wurden basierend auf einer Suche in der Metabolism and Transport Drug Interaction Database der University of Washington gesammelt.

(a) Aufgeführt basierend auf einer In-vivo-Induktionsstudie, und der beobachtete Effekt könnte teilweise auf die Induktion anderer zurückzuführen sein Weg (e).
(b) OATP1B1-Substrat.
(c) Auf der Grundlage pharmakogenetischer Studien aufgeführt.
(d) S-Lansoprazol ist ein empfindliches Substrat bei CYP2C19-EM-Patienten.
(e) Empfindliches Substrat von CYP2D6 und mäßig empfindliches Substrat von CYP3A.
(f) Wird normalerweise Patienten in Kombination mit Ritonavir, einem starken CYP3A-Inhibitor, verabreicht.
(g) Die Säureform ist ein OATP1B1-Substrat

Abkürzungen:
AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CYP: Cytochrom P450; DDI: Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkung; EM: umfangreicher Metabolisierer; OATP1B1: Organisches Anionentransportpolypeptid 1B1.

Tabelle 3-2: Beispiele für klinische Inhibitoren für P450-vermittelte Metabolismen (zur gleichzeitigen Anwendung klinischer DDI-Studien und / oder Arzneimittelmarkierung) (03/06/2020)

Hinweis: Starke, moderate und schwache Inhibitoren sind Arzneimittel, die die AUC empfindlicher Indexsubstrate eines bestimmten Stoffwechselwegs ≥5-fach, ≥2 bis < erhöhen 5-fach und ≥ 1,25 bis < 2-fach. Starke CYP3A-Inhibitoren, die einen ≥ 10-fachen Anstieg der AUC von empfindlichen Indexsubstraten verursachen, sind über der gestrichelten Linie dargestellt.

Diese Tabelle enthält Beispiele für klinische Inhibitoren und ist nicht als solche gedacht erschöpfende Liste. DDI-Daten wurden basierend auf einer Suche in der Metabolism and Transport Drug Interaction Database der University of Washington gesammelt.

(a) Starker Inhibitor von CYP1A2 und CYP2C19. Mäßiger Inhibitor von CYP3A und schwacher Inhibitor von CYP2D6.
(b) Moderater Inhibitor von CYP2C8 und schwacher Inhibitor von CYP2B6.
(c) Starker Inhibitor von CYP2C19 und schwacher Inhibitor von CYP2B6.
(d) Starker Inhibitor von CYP2C19 und CYP3A und schwacher Inhibitor von CYP2B6.
(e) Starker Inhibitor von CYP2C8 und Inhibitor von OATP1B1 und OAT3.
(f) Starker Inhibitor von CYP2C19 und mäßiger Inhibitor von CYP2C9 und CYP3A. (g) Starke Inhibitoren von CYP2C19 und CYP2D6.
(h) Inhibitor von P-gp (definiert als solche, die die AUC von Digoxin auf das ≥ 1,25-fache erhöhen).
(i) Starke Inhibitoren von CYP3A und schwacher Inhibitor von CYP2D6.
(j) Ritonavir ist normalerweise in Kombination mit anderen Anti-HIV- oder Anti-HCV-Medikamenten in der klinischen Praxis gegeben. Bei der Extrapolation der beobachteten Wirkung von Ritonavir allein auf die Wirkung von Kombinationsschemata auf die CYP3A-Aktivitäten ist Vorsicht geboten.
(k) Die Wirkung von Grapefruitsaft variiert stark zwischen den Marken und ist konzentrations-, dosis- und präparationsabhängig. Studien haben gezeigt, dass es als „starker CYP3A-Inhibitor“ klassifiziert werden kann, wenn ein bestimmtes Präparat verwendet wurde (z. B. hohe Dosis, doppelte Stärke) oder als „mäßiger CYP3A-Inhibitor“, wenn ein anderes Präparat verwendet wurde (z. B. niedrige Dosis, einfach) Stärke).
(l) Die Klassifizierung basiert auf Studien, die mit intravenös verabreichtem Conivaptan durchgeführt wurden.
(m) Diltiazem erhöhte die AUC bestimmter empfindlicher CYP3A-Substrate (z. B. Buspiron) um mehr als das Fünffache.

Abkürzungen:
AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CYP: Cytochrom P450; DDI: Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkung; HIV: Humanes Immundefizienzvirus; HCV: Hepatitis C-Virus; OATP1B1: organisches Anionentransportpolypeptid 1B1; OAT3: organischer Anionentransporter 3; P-gp: P-Glykoprotein.

Tabelle 3-3: Beispiele für klinische Induktoren für P450-vermittelte Metabolismen (bei gleichzeitiger Anwendung klinischer DDI-Studien und / oder Arzneimittelkennzeichnung) (12/03/2019)

Hinweis: Starke, moderate und schwache Induktoren sind Arzneimittel, die die AUC empfindlicher Indexsubstrate eines bestimmten Stoffwechselwegs um ≥ 80%, ≥ 50% auf < 80% und ≥ 20% bis < 50%.

Diese Tabelle enthält Beispiele für klinische Indexinduktoren und ist nicht als solche gedacht erschöpfende Liste. DDI-Daten wurden basierend auf einer Suche in der Metabolism and Transport Drug Interaction Database der Universität Washington gesammelt.

(a) Starker Induktor von CYP3A und mäßiger Induktor von CYP1A2, CYP2C19.
(b) Starker Induktor von CYP2C19, CYP3A und moderatem Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(c) Moderater Induktor von CYP1A2 mit einer Dosis von 800 mg / Tag Ritonavir (nicht mit anderen Anti-HIV-Arzneimitteln). Die Wirkung auf CYP1A2 bei niedrigeren Dosen von Ritonavir ist unbekannt.
(d) Schwacher Induktor von CYP2B6, CYP2C9 und CYP2C19. Die Klassifizierung basiert auf Studien, die mit Ritonavir selbst (nicht mit anderen Anti-HIV-Arzneimitteln) in Dosen von 100-200 mg / Tag durchgeführt wurden, obwohl in der Literatur größere Wirkungen für hohe Dosen von Ritonavir berichtet wurden.
(e) Starker Induktor von CYP2B6, CYP3A und schwachem Induktor von CYP2C9.
(f) Moderater Induktor von CYP2B6, CYP2C19 und CYP3A.
(g) Starker Induktor von CYP3A und mäßiger Induktor von CYP2C9 und CYP2C19.
(h ) Die Wirkung von Johanniskraut ist sehr unterschiedlich und abhängig von der Zubereitung.
(i) Basierend auf der Wirkung von 200 mg / Tag Modafinil. Eine höhere Dosis (400 mg / Tag) Modafinil hatte eine größere Induktionswirkung auf CYP3A.

Abkürzungen:
AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CYP: Cytochrom P450; DDI: Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkung.

Tabelle 4-1: Beispiele für In-vitro-Substrate für Transporter (26.09.2016)

Hinweis:
(a) Auch a Substrat von OATP1B3.
(b) Auch ein Substrat von OATPs.
(c) Auch ein Substrat von MRP2.
(d) Auch ein Substrat von MRP3.
(e) Auch ein Substrat von P-gp.
(f) Auch ein Substrat von NTCP.
(g) Selektives Substrat von OATP1B3 (vs. OATP1B1).
(h) Der Ki-Wert wird in Inhibitionsstudien als niedriger eingeschätzt. Diese Substanz hat geeignete Eigenschaften eines Markerarzneimittels.
(i) Selektives Substrat von OATP1B1 (vs. OATP1B3). Es wird berichtet, dass der geschätzte Ki-Wert in Inhibitionsstudien tendenziell niedriger ist.
(j) Auch ein Substrat von BCRP.
(k) Auch ein Substrat von OAT3.
(l) Selektives Substrat von OATP1B3 (gegen OATP1B1). Die Zugabe von Albumin zum Studiensystem sollte in Betracht gezogen werden, um die Auswirkungen der unspezifischen Absorption zu verringern.
(m) Auch ein Substrat von OATP1B1.
(n) Auch ein Substrat von OAT1.
(o) Substrat von OCTs und MATEs.

Diese Tabelle enthält Beispiele für In-vitro-Substrate für verschiedene Transporter und ist nicht als vollständige Liste gedacht.

Tabelle 4-2: Beispiele für In-vitro Inhibitoren für Transporter (26.09.2016)

Diese Tabelle enthält Beispiele für In-vitro-Inhibitoren für verschiedene Transporter und ist nicht als vollständige Liste gedacht.

Tabelle 5- 1: Beispiele für klinische Substrate für Transporter (zur Verwendung in klinischen DDI-Studien und / oder zur Arzneimittelkennzeichnung) (12/03/2019)

Hinweis:
Die Kriterien für die Auswahl klinischer Substrate lauten wie folgt:

• P-gp: (1) AUC-Faltungsanstieg ≥ 2 bei gleichzeitiger Verabreichung von Verapamil oder Chinidin und (2) In-vitro-Transport durch P-gp-Expressionssysteme, jedoch nicht umfassend metabolisiert.
• BCRP: (1) AUC-Faltungserhöhung e≥2 mit pharmakogenetischer Veränderung von ABCG2 (421C > A) und (2) In-vitro-Transport durch BCRP-Expressionssysteme.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) AUC-Faltungserhöhung ≥ 2 bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampin (Einzeldosis) oder Cyclosporin A oder pharmakogenetische Veränderung von SLCO1B1 (521T > C) und (2) In-vitro-Transport durch OATP1B1- oder OATP1B3-Expressionssysteme.
• OAT1 / OAT3: (1) AUC-Faltungsanstieg ≥ 1,5 bei Probenecid-Co-Verabreichung, (2) Fraktion unverändert ausgeschieden in den Urin als unverändertes Arzneimittel ≥ 0,5 und (3) In-vitro-Transport durch OAT1- oder OAT3-Expressionssysteme.
• OCT2 / MATE: Gut etabliertes Substrat des kationischen Transportsystems (Metformin).

Diese Tabelle enthält Beispiele für klinische Substrate für verschiedene Transporter und ist nicht als vollständige Liste gedacht. DDI-Daten wurden basierend auf einer Suche in der Metabolism and Transport Drug Interaction Database der University of Washington gesammelt.

(a) In-vitro-Daten deuten auf einen höheren Beitrag von OATP1B3 als OATP1B1 hin.
(b) In-vitro- und Pharmakogenetische Daten deuten auf einen höheren Beitrag von OATP1B1 als OATP1B3 hin.
(c) In-vitro-Daten deuten auf einen höheren Beitrag von OAT1 als OAT3 hin.
(d) In-vitro-Daten deuten auf einen höheren Beitrag von OAT3 als OAT1 hin.
(e) Fexofenadin ist ein Substrat sowohl für P-gp als auch für OATP1B.

Abkürzungen:
AUC: Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve.

Tabelle 5-2: Beispiele für klinische Inhibitoren für Transporter (zur Verwendung in klinischen DDI-Studien und zur Arzneimittelkennzeichnung) (26.09.2016)

Hinweis:
Die Kriterien für die Auswahl von In-vivo-Inhibitoren lauten wie folgt:

• P-gp: (1) AUC-Faltungserhöhung von Digoxin ≥2 bei gleichzeitiger Verabreichung und (2) In-vitro-Inhibitor.
• BCRP: (1) AUC-fache Erhöhung von Sulfasalazin ≥ 1,5 bei gleichzeitiger Verabreichung und (2) In-vitro-Inhibitor. Cyclosporin A und Eltrombopag wurden ebenfalls eingeschlossen, obwohl die verfügbaren DDI-Informationen Rosuvastatin enthielten, bei dem die Hemmung von BCRP und OATPs möglicherweise zur beobachteten Wechselwirkung beigetragen hat.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) AUC-Faltungserhöhung ≥2 für mindestens eines der klinischen Substrate in Tabelle 2-3 bei gleichzeitiger Anwendung und (2) In-vitro-Inhibitor.
• OAT1 / OAT3: (1) AUC-Faltungserhöhung ≥1,5 für mindestens eines von klinischen Substraten in Tabelle 2-3 bei gleichzeitiger Verabreichung und (2) In-vitro-Inhibitor. <. i = „>
• OCT2 / MATE: (1) AUC-fache Erhöhung von Metformin ≥ 1,5 bei gleichzeitiger Verabreichung und (2) In-vitro-Inhibitor.

Diese Tabelle enthält Beispiele für klinische Inhibitoren für verschiedene Transporter und ist nicht als vollständige Liste gedacht. DDI-Daten wurden basierend auf einer Suche in der Metabolism and Transport Drug Interaction Database der University of Washington gesammelt.

(a) Die meisten P-gp-Inhibitoren hemmen auch CYP3A. (b) In-vivo-Daten deuten auf eine spezifische Hemmung von OAT1 hin.

Abkürzungen:
AUC: Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve.