Sedan godkännandet av den första angiotensinreceptorblockeraren (ARB) 1994, > 11 000 patienter har deltagit i randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade prövningar av de olika medlen som nu ingår i denna klass.1 Dessa studier har konsekvent visat toleransen hos dessa medel. Tolerans är ett viktigt övervägande vid förskrivning av beslut i allmänhet, men särskilt med antihypertensiv behandling. Cirka hälften av alla antihypertensiva behandlingssvikt är resultatet av dålig vidhäftning.2 Många faktorer bidrar till detta problem, inklusive biverkningar förknippade med vissa blodtryckssänkande medel, såsom hosta, trötthet, yrsel, ödem, hosta och huvudvärk.3

ARB: s säkerhet och tolerans

Sammantaget tolereras ARB: er väl. Biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar har beskrivits som lindriga till måttliga och inkluderar huvudvärk, yrsel, yrsel, illamående och diarré.4 Eftersom hosta är ett vanligt problem i samband med angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACEI) har många av ARB-studierna behandlat detta symptom. Sammantaget är hostfrekvensen hos ARB-behandlade patienter signifikant lägre än hos dem som tar ACEI eller diuretika, och jämförbar med placebo.5-9

Angioödem är en allvarligare biverkning av antihypertensiva medel och typiskt involverar ansiktet, läpparna, tungan, struphuvudet, liksom andra platser. Det kan förekomma med användning av ACEI, vasopeptidashämmare och, mindre ofta, ARB 10,11 Uppskattningar av incidensen av angioödem hos ACEI-behandlade patienter varierar, från 0,1% till 2% .12 Även om incidensen är relativt låg, med tanke på att mer än 30 miljoner patienter behandlas med ACEI kan angioödem fortfarande stå för ett stort antal dödsfall per år.

Även om den exakta mekanismen som är ansvarig för angioödem är okänd, antas det åtminstone delvis bero på ökad tillgänglighet av bradykinin.13-15 Av denna anledning antas det ibland att läkemedel som inte påverkar bradykinin metabolism bör inte utgöra en risk för angioödem hos patienter som haft denna komplikation när de tog ACEI.16 Eftersom ARB blockerar selektivt angiotensin typ I-receptorn och inte är kända för att påverka bradykinin, kan de förknippas med en lägre förekomst av angioödem än den som observerades med ACEIs.17-19 Vissa djurdata tyder emellertid på att det kan finnas ett samband mellan ARB-användning och ökade vävnadsbradykininnivåer sekundära till stimulering av typ 2-receptorer för angiotensin II.15

Möjligheten för kors- känslighetsanafylaktiska reaktioner mellan ACEI och ARB kan inte uteslutas. Sica och Black11 rekommenderade att ARB bör användas med försiktighet, om alls, hos patienter som har upplevt ACEI-relaterat angioödem. Warner och kollegor20 genomförde en MEDLINE litteratursökning för publikationer angående angioödem och ARB mellan januari 1966 och augusti 1999 och identifierade 19 fallrapporter om angioödem med ARB. En patient behandlades med valsartan, medan de andra 18 patienterna fick losartan. Bland dessa 19 patienter hade 6 (32%) tidigare upplevt en episod av angioödem tillskrivet ACEI-terapi.

En klinik rapporterade sin erfarenhet under 3 år med 10 fall där patienter med bekräftat angioödem tillskrivs ACEI-användning byttes säkert till en ARB utan händelse.14 Sex av de drabbade patienterna hade fått ACEI i mer än ett år innan de utvecklade angioödem. I alla fall tolererades ARB väl. En större klinisk studie rapporterade om resultatet av 64 patienter med ACEI-relaterat angioödem, varav 24 bytte till ARB.16 Som rapporterats i den mindre kliniska studien 14 var användningen av ARB som substitutbehandling i den större studien i stort sett gynnsam. Studien visade att en ARB kan ha orsakat angioödem hos endast 2 av de 26 patienterna som bytte till denna klass av läkemedel, ett antal som författarna angav var för litet för att vara av kliniskt intresse.16

Tillägg till insikter av sådana fallrapporter i den medicinska litteraturen är den betydande kunskap som hämtats från övervakning efter marknadsföring, vilket kan vara värdefull för att bestämma förekomsten av angioödem och andra biverkningar i samband med läkemedelsbehandling. US Food and Drug Administration (FDA): s databas för biverkningsrapporteringssystem (AERS) är en resurs för att identifiera problemområden. Forskare sökte i 2,5 miljoner rapporter om biverkningar i FDA: s AERS-databas för att identifiera skillnader i rapporteringen av angioödem bland patienter som fick ACE-hämmare och ARB och presenterade sina resultat i en affischpresentation vid det vetenskapliga mötet American Society of Hypertension 2005. 21 Biverkningar rapporterade under första kvartalet 2004 inkluderades i analysen, oavsett om läkemedlet var anses vara misstänkt eller samtidigt med avseende på ogynnsamma händelser.Det totala antalet biverkningsrapporter med angioödem var 851 respektive 6642 för ARB respektive ACEI. Motsvarande rapporteringsandelar av angioödem var 3,0% (851 av 28 624) för ARB och 5,6% (6642 av 119 556) för ACEI. Rapporteringsandelen angioödem för enskilda medel inom varje läkemedelsklass varierade mellan 2,2% och 3,4% och 3,5% och 6,5% för medel inom ARB- och ACEI-klasserna.

Eftersom AERS-databasen förlitar sig på frivillig rapporter, är det inte representativt för gemenskapens praxis och kräver ytterligare bekräftelse genom korrekt utformade epidemiologiska studier. Egenskaper som den höga nivån av underrapportering och möjligheten att rapportera bias för detta system kräver att dessa resultat tolkas med försiktighet. Denna analys överensstämmer dock med rapporter i klinisk prövningslitteratur som visar att angioödem förekommer oftare med ACEI än ARB.

Livskvalitetsöverväganden

Utöver säkerhet och tolerabilitet bidrar även upplevelser med livskvalitet (QOL) till patientens följsamhet. Två nya studier har utvärderat effekterna på QOL av att byta från andra klasser av antihypertensiva till ARB. En öppen studie utvärderade en förändring av regimen från dihydropyridin kalciumkanalblockerare (CCB), de vanligast använda blodtryckssänkande medlen i Japan, till kandesartancilexetil. 22 CCB-biverkningar, såsom nokturi, rodnad och hjärtklappning, rapporteras vara ett problem i denna population.22 Hundra patienter med mild till måttlig högt blodtryck som behandlades med dihydropyridin-CCB valdes slumpmässigt för att få kandesartan (8-12 mg en gång dagligen), följt därefter i 3 månader.

Blodtryck (BP) var lika väl kontrollerad med båda medicinerna. Candesartan-patienter visade dock förbättringar i flera aspekter av QOL, inklusive allmänna symtom, fysiska symtom och välbefinnande, arbete och tillfredsställelse, sömnskala, emotionellt tillstånd och kognitiv funktion. De i åldern = 65 år rapporterade en signifikant förbättring av sexuell funktion.

Den andra studien utvärderade effekterna av en förändring av medicinering på symtom och QOL hos 550 patienter som rapporterade besvärande biverkningar från antihypertensiva medel.23 Patienter tog en mängd BP-läkemedel, men de vanligaste var ACEI och CCB: er. Läkare bytte patienterna ”BP-läkemedel till antingen valsartan (70% av patienterna) eller valsartan + hydroklortiazid (HCTZ) (30% av patienterna) och övervakade sedan patienterna i 7 veckor. Efter förändringen, svårighetsgrad av hosta, huvudvärk och ödem reducerades hos 93%, 86% respektive 87% av patienterna. QOL-data samlades in för 420 patienter, som rapporterade signifikanta förbättringar i genomsnittliga fysiska och mentala poäng efter byte till valsartan eller valsartan + HCTZ.

Slutsats

Som klass tolereras ARB i allmänhet väl. Biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar, såsom huvudvärk och yrsel, har beskrivits som lindriga till måttliga. Sammantaget är hostfrekvensen i ARB-behandlad patienter är signifikant lägre än hos dem som tar ACEI och kan jämföras med placebo. Angioödem är en sällsynt men potentiellt dödlig biverkning av ACEI-behandling som rapporteras mindre ofta hos patienter som använder ARB. QOL-bedömningar av patienter som byter från andra BP-läkemedel till AR Bs visade förbättringar i både fysisk och mental status efter läkemedelsförändringen.

2. Stephenson J. Bristande efterlevnad kan orsaka hälften av antihypertensiva läkemedels ”misslyckanden”. JAMA. 1999; 282: 313-314.

3. Hunt SM. Livskvalitetsanspråk i prövningar av antihypertensiv terapi. Qual Life Res. 1997; 6: 185-191.

4. Se S, Stirling AL. Candesartan cilexetil: en angiotensin II-receptorblockerare. Am J Health Syst Pharm. 2000; 57: 739-746.

5. Benz J, Oshrain C, Henry D, Avery C, Chiang YT, Gatlin M. Valsartan, en ny angiotensin II-receptorantagonist: en dubbelblind studie som jämförde förekomsten av hosta med lisinopril och hydroklortiazid. J Clin Pharmacol. 1997; 37: 101-107.

6. Lacourciere Y. Förekomsten av hosta: en jämförelse av lisinopril, placebo och telmisartan, en ny angiotensin II-antagonist. Telmisartan hoststudiegrupp. Int J Clin Pract. 1999; 53: 99-103.

7. Lacourciere Y, Brunner H, Irwin R, et al. Effekter av modulatorer av renin-angiotensin-aldosteron-systemet på hosta. Losartan Hosta-studiegrupp. J Hypertens. 1994; 12: 1387-1393.

8. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, et al. Valsartan, captopril eller båda i hjärtinfarkt komplicerat av hjärtsvikt, dysfunktion i vänster kammare eller båda. N Engl J Med. 2003; 349: 1893-1906.

9. Wu SC, Liu CP, Chiang HT, Lin SL. Prospektiv och randomiserad studie av den antihypertensiva effekten och toleransen hos tre antihypertensiva medel, losartan, amlodipin och lisinopril, hos hypertensiva patienter. Hjärtfartyg. 2004; 19: 13-18.

10. Fängelse LM. Angioneurotiskt ödem. J Clin Hypertens (Greenwich). 2001; 3: 262-263.

11.Sica DA, Black HR. Angioödem vid hjärtsvikt: förekomst med ACE-hämmare och säkerhet vid behandling med angiotensinreceptorblockerare. Trängande hjärtsvikt. 2002; 8: 334-341,345.

14. Gavras I, Gavras H. Har patienter som utvecklar angioödem med ACE-hämning risk för samma problem med AT1-receptorblockerare? Arch Intern Med. 2003; 163: 240-241.

15. Irons BK, Kumar A. Valsartan-inducerad angioödem. Ann Pharmacother. 2003; 37: 1024-1027.

16. Cicardi M, Zingale LC, Bergamaschini L, Agostoni A. Angioödem associerat med användning av angiotensinkonverterande enzymhämmare: resultat efter byte till en annan behandling. Arch Intern Med. 2004; 164: 910-913.

17. Howes LG, Tran D. Kan angiotensinreceptorantagonister användas säkert hos patienter med tidigare ACE-hämmareinducerat angioödem? Drug Saf. 2002; 25: 73-76.

19. Grossman E, Messerli FH, Neutel JM. Angiotensin II-receptorblockerare: lika eller föredragna ersättare för ACE-hämmare? Arch Intern Med. 2000; 160: 1905-1911.

20. Warner KK, Visconti JA, Tschampel MM. Angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med ACE-hämmare-inducerat angioödem. Ann Pharmacother. 2000; 34: 526-528.

22. Yamamoto S, Kawashima T, Kunitake T, Koide S, Fujimoto H. Effekterna av att ersätta dihydropyridin kalciumkanalblockerare med angiotensin II-receptorblockerare på livskvaliteten för hypertensiva patienter. Blood Press Suppl. 2003; 2: 22-28.

23. Goodman R, Lanese J, Singson C, et al. Symtombedömning och livskvalitet hos hypertensiva patienter efter modifiering av blodtryckssänkande behandling till en behandling innehållande valsartan. J Clin Resultat Res. 2004; 8: 1-14.