av Joan Bathon, MD (grundare och chef för Johns Hopkins Arthritis Center och Johns Hopkins Arthritis Center webbplats, 1999-2010; Nuvarande anslutning, Columbia University)

Webbplatsdirektörens anmärkning: Dr. Bathon ledde en av de grundläggande studierna av etanercept som visade dess effektivitet vid reumatoid artrit kallad ERA-studien. Hennes bidrag till området RA sträcker sig från kliniska prövningar till bättre förståelse av hjärt-kärlsjukdom vid RA. Även om viss information om tillgängliga TNF: er i den här artikeln kan vara inaktuell har vi behållit den här ”klassiska” artikeln som en del av vårt arkiv för att ge ett viktigt historiskt perspektiv på dessa medel som nu är en standarddel i vårt behandlingsarmamentarium. p>

• Introduktion
• TNF- och TNF-receptorer
• Utveckling av TNF-hämmare
• Djurstudier
• Human Clinical Trials
• Potentiella biverkningar och försiktighetsåtgärder
• Slutsats

Inledning

Utvecklingen av hämmare av tumörnekrosfaktor (TNF) utvecklades från ett riktat bänk-till-säng-tillvägagångssätt där lärdomar från grundläggande patofysiologisk forskning testades hos patienter med försvagande kroniska inflammatoriska sjukdomar, särskilt reumatoid artrit (RA). I den mån alla tidigare behandlingar för RA utvecklades främst från serendipitösa observationer, TNF-hämmare representerar den första ”rationellt baserade” behandlingen, liksom f första FDA-godkända rekombinanta proteiner (”biologics”) för behandling av RA.

Medan en T-cellmedierad, antigenspecifik process är utan tvekan kritisk för initieringen av RA, är ihållande inflammation åtminstone lika beroende på cytokinproduktion genom synovialmakrofager och fibroblaster som kan verka på varandra på ett autokrin eller parakrin sätt. Tumörnekrosfaktor-a (TNF-a) och interleukin-1 (IL-1) är de viktigaste makrofag-härledda cytokiner som finns i reumatoidfogen och båda inducerar syntes och utsöndring från synoviala fibroblaster av matrisnedbrytande proteaser, prostanoider, interleukin -6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) och granulocyt-makrofag-kolonistimulerande faktor (GM-CSF). Följaktligen har uppmärksamheten fokuserat på inhibering av TNF-aas ett sätt att behandla RA.

TNF- och TNF-receptorer

Tumörnekrosfaktor-awas ursprungligen för sin förmåga att utlösa nekros av transplanterat tumörceller hos möss. Rening och kloning av en molekyl som kallas ”kakektin”, som orsakar slöseri med kroniska sjukdomar, befanns därefter vara identisk med TNF-a. TNF produceras främst av makrofager och i mindre utsträckning av lymfocyter. Det är en av 17 kända medlemmar av en familj av polypeptider som binder till en motsvarande familj av receptorer. Polypeptidliganderna kännetecknas av en gemensam kärnsekvens som förutses innehålla 10 b-arkbildande sekvenser och inkluderar TNF-a, lymfotoxin-aand -b, Fas ligand, CD40 ligand och andra (tabell I nedan). TNF-ais syntetiserades initialt och uttrycktes som en transmembranmolekyl, vars extracellulära del därefter klyvs av TNF-aconverterande enzym (TACE) för att frigöra den lösliga 17 kDa-molekylen. Löslig TNF -cirkulerar som en homotrimer och engagerar dess besläktade receptorer på cellytor.

Tabell I Valda medlemmar i TNF-ligand / receptorsuperfamiljen *.
Ligander	Receptorer
Lymphotoxin-a till TNF-a Lymphotoxin-b OX40L CD40L FasL CD27L CD30L 4-1BB	TNF-R1 och -RII TNF- RI och -RII LT-bR OX40 CD40 Fas CD27 CD30 4-1BB
* Detta är inte en fullständig lista. För fullständig lista över TNF-ligander och receptorer och uppdaterad nomenklatur, se referens 4.

Till skillnad från den relativt begränsade syntesen av TNF-aby-makrofager och T-celler uttrycks TNF-receptorer (TNF-R) av nästan alla däggdjursceller. Detta allestädes närvarande uttryck, i kombination med cellspecifika effektormolekyler som utlöses av TNF-R, kan förklara mångfalden av effekter av TNF som inkluderar apoptos, syntes av protein- och lipidinflammatoriska molekyler och transkriptionsfaktorer. Till skillnad från andra ligander i TNF-R-familjen som binder till en enda receptor, kan TNF och lymfotoxin-a binda till var och en av de två TNF-R betecknade som TNF-RI (eller p55) och TNF-RII (eller p75) . Interaktion mellan TNF och dess receptor utlöser en konformationsförändring och dimerisering eller kluster av receptorer som i sin tur utlöser det cellulära svaret. TNF-R, liksom deras ligand, kan klyvas från cellytan med TACE men löslig TNF-R antas vara närvarande endast i små mängder i förhållande till membranbunden TNF-R.

Utveckling av TNF-hämmare

De två strategierna för att hämma TNF som hittills har studerats mest omfattande består av monoklonala anti-TNF-antikroppar och lösliga TNF-receptorer (sTNF-R) (Tabell II). Båda konstruktionerna kommer teoretiskt att binda till cirkulerande TNF-a, vilket begränsar dess förmåga att engagera cellmembranbundna TNF-receptorer och aktivera inflammatoriska vägar. Löslig TNF-R, men inte anti-TNF-antikroppar, kan också förväntas binda lymfotoxin.

Den bäst studerade av de monoklonala anti-TNF-antikropparna är infliximab (Remicade®), ursprungligen kallad cA2. Infliximab är en chimär monoklonal human / mus-anti-TNFaantikropp bestående av de konstanta regionerna av humant (Hu) IgG1κ, kopplat till Fv-regionen i en högaffinitetsneutraliserande murin anti-HuTNFaantikropp. Antikroppen uppvisar hög affinitet (Ka 1010 / mol) för rekombinant och naturlig huTNFa och neutraliserar TNF-medierad cytotoxicitet och andra funktioner in vitro. På grund av risken för en immunreaktion mot musproteinkomponenterna i en chimär antikropp har en alternativ strategi varit att utveckla en helt human monoklonal anti-TNF-antikropp. En sådan antikropp, känd som D2E7, även känd som adalumimab, genererades med fagvisningsteknik. En murin anti-TNF-monoklonal antikropp med hög affinitet användes som en mall för guidad selektion, vilket innefattar fullständig ersättning av de murina tunga och lätta kedjorna med humana motsvarigheter och efterföljande optimering av den antigenbindande affiniteten. D2E7 (HumiraTM) fick FDA-godkännande i december 2002.

I det andra tillvägagångssättet mot TNF-hämning har lösliga TNF-R konstruerats som fusionsproteiner i vilka den extracellulära ligandbindande delen av huTNF- RI eller huTNF-RII är kopplad till en human immunglobulinliknande molekyl. Även om TNF-RI anses förmedla de flesta av de biologiska effekterna av TNF in vivo, verkar båda konstruerade sTNF-RI- och sTNF-RII-konstruktioner vara effektiva in vivo-hämmare av TNF. Etanercept (sTNF-RII: Fc; Enbrel®) är den bäst studerade av sTNF-R och är godkänd för behandling av reumatoid artrit hos vuxna och barn. Det är en dimerkonstruktion där två sTNF-RII (p75) är kopplade till Fc-delen av humant IgG1. Dimerreceptorn har en signifikant högre affinitet för TNF-a än den monomera receptorn (50-1000 gånger högre), och kopplingen till Fc-strukturen förlänger signifikant halveringstiden för konstruktionen in vivo. Även om det också har en onaturlig bindningsplats, har anti-etanercept-antikroppar varit sällsynta. En annan mekanism för att förlänga halveringstiden för monomera receptorer är via konjugering med polyetylenglykol. En sådan konstruktion, PEG-sTNF-RI (p55), har visat effekt i flera djurmodeller av artrit och är nu i tidiga kliniska prövningar (se nedan).

Djurstudier

Flera bevis finns i djurmodeller som stöder betydelsen av TNF-ain patogenesen av human RA. Även om ingen djurmodell av inflammatorisk artrit tros helt efterlikna human RA, har djurstudier gett viktig information om inflammatoriska medlare och deras potential som terapeutiska mål för mänsklig sjukdom. Mest övertygande är följande resultat:

• Förhöjda nivåer av TNF-a i lederna hos möss med kollageninducerad artrit (CIA)
• Förbättring eller förebyggande av CIA med anti -TNF-blockerande antikroppar
• Spontan utveckling av inflammatorisk artrit hos transgena möss som överuttrycker TNF-a

Studier i möss med CIA.

Kollageninducerad artrit (CIA) i musen induceras genom immunisering av känsliga mössstammar med nativt typ II-kollagen. Makroskopiskt uppenbar artrit uppträder mellan dag 28-35 efter immunisering och kvarstår i flera månader tills lederna ankyloser.CIA delar flera histopatologiska funktioner med RA inklusive mononukleär cellinfiltration och synovial cellhyperplasi vilket resulterar i pannusbildning med ben- och broskdestruktion. I både RA och CIA är sjukdomskänslighet begränsad av MHC klass II-alleler och autoreaktiva T-celler är framträdande i leden med begränsning av VbT-cellreceptoranvändning. På grund av dessa likheter är CIA en mycket använd experimentell modell för RA.

Liksom RA har flera studier med CIA-möss visat förhöjda TNF-nivåer i artritfogarna. Nyligen, för att bedöma nivån av cytokinuttryck under CIA-loppet, offrades CIA-möss varje vecka med början dag 21 innan klinisk artrit började. Cytokin-mRNA-nivåer i ledvävnad mättes med mycket kvantitativa RNA-skyddsanalyser. Nivåerna av TNF-a höjdes tidigt i CIA-sjukdomsförloppet och kvarstod vid höga nivåer genom de senare stadierna. Förhöjda TNF-amRNA-nivåer hittades också i makroskopiskt och mikroskopiskt oinvolverade leder. Veckovis behandling av CIA-möss med en neutraliserande monoklonal hamsterantikropp mot TNF-a före uppkomsten av artrit, förbättrade sjukdomens svårighetsgrad både histologiskt och kliniskt även om förekomsten av artrit inte förändrades. Antikroppsbehandling som började strax efter artritens början hade en liknande men mindre uttalad effekt på att minska artritens svårighetsgrad. Anti-TNF-terapi var ineffektiv om den gavs 7 dagar efter artrit. Av intresse var användning av en polyklonal antikropp mot IL-1 och IL-1b effektiv i CIA vid både tidig och sen sjukdom. Effektiviteten av anti-TNF-terapi endast vid tidig sjukdom vid murin CIA står i markant kontrast till effekten av TNF-hämmare hos människor med både tidig och långvarig RA (se kliniska prövningar nedan).

Liknande resultat var också erhålls med användning av en sTNF-R1-IgG1-fusionsproteinkonstruktion. Administrering av sTNF-R1-IgG1 med början före artritens början minskade artritens svårighetsgrad men skilde sig från de monoklonala antikroppsstudierna och minskade också förekomsten av artrit. Möss med brist på TNF-R1 genom geninriktning var resistenta mot utveckling av CIA som bekräftade vikten av TNF-R1, möjligen genom förmedling av TNF-inducerad vidhäftningsmolekylexpression och mononukleär cellinfiltration i gemensamt utrymme.

Transgena möss som överuttryckte human TNF-a.

Transgena möss som uttrycker en modifierad human TNF-atransgen utvecklar spontant en kronisk polyartrit som ger ytterligare bevis för direkt involvering av TNF i patogenesen av human RA. Möss som bär en human TNF-transgen med en modifierad 3’region från en human globingen visar avreglerat humant TNF-uttryck vilket resulterar i låg nivåuttryck av TNF i lederna och en mängd andra organ. Däremot uppvisade möss som bar en human TNF-transgen av vildtyp lämpligt reglerat TNF-uttryck. Möss med avreglerat TNF-uttryck utvecklade en kronisk symmetrisk polyartrit med histologiska egenskaper som liknar human RA. Denna process krävde ingen specifik genetisk bakgrund hos målmössen.

Trots skillnaderna med human RA stöder dessa djurmodeller starkt TNF som ett viktigt mål för terapeutisk intervention.

Human Kliniska prövningar

Eftersom säkerheten för TNF-hämmare hos människor var okänd, riktade tidiga studier på RA patienter med svår, långvarig sjukdom som inte hade svarat tillräckligt på konventionella behandlingar som metotrexat, guldsalter, immunsuppressiva och andra. Mer nyligen, när säkerheten för dessa medel utvecklats, har patienter med ungdomlig RA och vuxna med tidig RA riktats in. En utveckling i valet av studieresultat har också inträffat genom att tidigare studier fokuserade på kliniska parametrar som slutpunkter, medan senare studier har fokuserat på strukturella (radiografiska) slutpunkter.

Några av de kliniska data som ledde till FDA-godkännande av två anti-TNF-terapier för behandling av RA kommer att presenteras. De medel som ska diskuteras är:

• infliximab – mus-human chimär anti-human TNF-antikropp
• etanercept – löslig p75 TNF-receptor kopplad till Fc-delen av IgG

Relevanta resultat som bedöms i kliniska prövningar av potentiella behandlingar för RA inkluderar individuella kliniska parametrar, sammansatta poäng som integrerar flera kliniska parametrar och röntgenpoäng.

Exempel på individuella kliniska parametrar inkluderar:

• ömt gemensamt antal
• svullet ledantal
• erytrocytsedimentationshastighet (ESR) eller C-reaktivt protein (CRP)
• visuella analoga skalor för smärta, funktion, global bedömning

Ett exempel på en sammansatt poäng är ACR20-poängen.

Den ”guldstandarden” för att utvärdera effekten av en behandling vid reumatoid artrit är dock dess förmåga att bromsa eller stoppa radiografisk progression av sjukdomen – det vill säga behandlingen måste sakta ner eller stoppa utvecklingen av nya eller förstorande erosioner och saktar utvecklingen av ny eller progressiv gemensam rymdförträngning. Flera poängsystem har utvecklats för att kvantifiera dessa radiologiska manifestationer av RA.

Både infliximab och etanercept har studerats omfattande hos människor, och båda är nu FDA-godkända för behandling av RA. Ursprungligen, på grund av den experimentella karaktären hos dessa behandlingar, utvärderades endast patienter med långvarig, svår RA och det identifierade resultatet var klinisk (men inte radiologisk) förbättring. Även om många av dessa patienter hade misslyckats med flera konventionella behandlingar för RA (såsom metotrexat, guld, etc.), var kliniska svar på TNF-hämmare glädjande robusta och snabba. På senare tid var patienter med arly sjukdom har riktats för studier och deras svar har varit lika robusta. Ännu mer övertygande är radiografiska data hos både tidiga och sena sjukdomspatienter som visar förmågan hos anti-TNF-medel att bromsa eller stoppa radiografisk skada hos majoriteten av patienterna.

Dessa data ger ”bevis på konceptet” i människor att TNF verkligen är en viktig patogen förmedlare av ledskador i RA. Kanske mest intressanta med dessa studier är att inriktning (hämning) av en enda cytokin kan förändra denna sjukdoms naturliga historia.

Potentiella biverkningar och försiktighetsåtgärder

TNF spelar en viktig roll i värdförsvar, särskilt i dödandet av intracellulära mikroorganismer såsom Listeria och mykobakterier, och i att inducera apoptos av vissa tumörceller. Följaktligen har det funnits en viss oro för att termhämning av TNF kan leda till en ökad förekomst av infektion och malignitet. Dessutom, eftersom dessa medel är genetiskt konstruerade proteiner som kommer att ges upprepade gånger under långa perioder för behandling av c kroniska sjukdomar, immunogenicitetsfrågor och injektionsreaktioner kräver granskning.

• reaktioner på injektionsstället
• infektioner
• malignitet
• immunogenicitet

Reaktioner på injektionsstället

Med både etanercept och infliximab är injektionsreaktioner den vanligaste och mest konsekventa bieffekten, men sällan begränsar administreringen av läkemedlen. Reaktioner inträffar tidigt efter påbörjad behandling, är i allmänhet milda och självbegränsade, minskar och löser sig sedan helt med upprepad dosering.

Infektioner

Flera studier på människor och djur visar vikten av TNF -är ett försvar mot infektion med intracellulära organismer som Listeria och mycobactaeria, vilket väcker farhågor om potentialen för ökade infektioner med kronisk TNF-hämning. TNF ökar i den systemiska cirkulationen efter administrering av endotoxin eller bakterier, och TNF tillsammans med IL-1 är ansvariga för de fysiologiska förändringarna som ses vid septisk chock. Möss med brist på TNF-a > genom geninriktning saknar primära B-cellsäckar och uppvisar nedsatt humoralt immunsvar mot både T-beroende och T-oberoende antigener. Möss med brist på TNF-a, TNFR1 (p55) eller TNFR2 (p75) är mycket känsliga för infektion av Listeria monocytogenes. I en klinisk prövning på människa resulterade behandling av septisk chock med etanercept i ökad dödlighet hos patienter med grampositiva organismer.

Trots dessa farhågor visade kontrollerade kliniska prövningar med etanercept ensamt eller i kombination med metotrexat ingen ökning antingen i frekvens, typ eller svårighetsgrad av infektioner. I en studie med infliximab rapporterade utredare dock en död vardera på grund av tuberkulos och coccidiomycosis. Eftersom infliximab och etanercept har godkänts av FDA och är tillgängliga kommersiellt har ett högre antal förväntningar av tuberkulos och svampinfektioner rapporterats. Dessa verkar vara vanligare med infliximab, kanske på grund av skillnaderna i stökiometri och den långsammare ”off-rate” av infliximab jämfört med etanercept. Noggrann screening av patienter för latent och aktiv tuberkulos före inti-tion av anti-TNF-terapi rekommenderas nu. Noggrann övervakning av infektion hos patienter som behandlas med TNF-hämmare indikeras också.

Malignitet

Immunsystemet har en viktig roll i övervakningen av malignitet, och rollen som TNF, i synnerhet , vid utlösning av apoptos av vissa tumörcellstyper har redan noterats. Således är en ökad risk för malignitet av teoretisk betydelse för kronisk långvarig TNF-hämning. Tyvärr kan kortvariga kliniska prövningar inte på ett adekvat sätt ta upp denna fråga. uppföljningar av patienter som behandlats med TNF-hämmare i kliniska prövningar, men ingen uppenbar ökning av frekvensen eller typen av maligniteter har dykt upp ännu.Men definitiva svar på risken för malignitet väntar på långvariga behandlingsdata i en bredare befolkning. Registrer har inrättats för att samla in dessa data.

Immunogenecitet

Infliximab är en chimär monoklonal antikropp innehållande 25% mussekvens vid bindningsstället för TNF. Oroande är potentialen hos mussekvensen att framkalla ett anti-infliximab eller humant antikimärt antikroppssvar som skulle begränsa den terapeutiska effekten. Sådana antikroppar har verkligen hittats men de kan undertryckas genom användning av samtidig metotrexat. Effekten av dessa antikroppar på terapeutisk effekt förblir oklar. etanercept-antikroppssvar. Detta verkar inte vara relevant. I de två publicerade studierna hittades icke-blockerande anti-etanercept-antikroppar hos endast 2 patienter och hade ingen märkbar effekt på effekten.

Av oklar etiologi och klinisk betydelse är utvecklingen av låga titrar av anti dubbelsträngat DNA (anti-ds-DNA) antikroppar hos patienter som behandlas med infliximab och etanercept. Anti-ds-DNA-antikroppar anses vara specifika för systemisk lupus erythematosus. I allmänhet uppvisar dock patienter som behandlas med infliximab eller etanercept som utvecklat dessa antikroppar inte lupusliknande sjukdomar.

Slutsats

In vitro-studier föreslog att TNF är en kritisk och proximal medlare av den inflammatoriska vägen i reumatoid leden. Bevis för koncept för denna hypotes har nu tillhandahållits av djurstudier och kliniska prövningar. Inte bara minskar TNF-hämning dramatiskt markörerna för inflammation utan det saktar eller stoppar också strukturell skada, och dessa effekter verkar vara lika potenta vid tidig sjukdom som de är i sen sjukdom. I mänskliga termer bör dessa effekter översättas till mindre funktionshinder och högre livskvalitet.

De robusta reaktionerna på behandling med TNF-hämmare vid reumatoid artrit och inflammatorisk tarmsjukdom är sannolikt toppen av isberget. Varje kronisk (icke-infektiös) inflammatorisk sjukdom som främst är makrofagdriven kan vara ett potentiellt mål för anti-TNF-behandling. Exempelvis pågår nu pilotförsök för att utvärdera effekten av TNF-hämmare vid Wegeners granulomatos, psoriasisartrit, hjärtsvikt och andra sjukdomar.

Det potentiella bidraget för interleukin-1, oberoende av TNF-a, i kroniska inflammatoriska tillstånd återstår att klargöra men det är troligt att ett kombinerat tillvägagångssätt för att hämma båda monokinerna kommer att vara ännu mer potent än något av de ensamma tillvägagångssätten. Slutligen är återhämtningen i sjukdomsaktivitet som inträffar efter upphörande av anti-TNF-terapi en nykterande påminnelse om att den inflammatoriska kaskaden har avbrutits genom neutralisering av TNF, men att den bakomliggande orsaken till själva sjukdomen inte har behandlats. / p>

1. Moreland LW, Heck Jr. LW och Koopman WJ. Biologiska medel för behandling av reumatoid artrit. Arthritis Rheum40: 397409, 1997.
2. Le J och Vilcek, J. 1 Tumornekrosfaktor och interleukin-1: Cytokiner med multipla överlappande biologiska aktiviteter. Lab Invest56: 234248, 1987.
3. Wallach Varfolomeev EE, Malinin NL, Goltsev YV, Kovalenko AV och Boldin MP. Tumörnekrosfaktorreceptor och Fas-signalmekanismer. Annu Rev Immunol17: 331367, 1999.
4. Bazzoni F och Beutler, B. Tumornekrosfaktorligand- och receptorfamiljer. New Engl J Med334: 17171725, 1996.
5. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Long-Fox A, Charles P, Katsikis P, Brennan FM, Walker J, Bijl H, Ghrayeb J och Woody JN. Behandling av reumatoid artrit med chimära monoklonala antikroppar mot tumörnekrosfaktor a. Arthritis Rheum12: 16811690, 1993.
6. Mori L, Iselin S, De Libero G och Lesslauer W. Dämpning av kollageninducerad artrit i 55-kDa TNF-receptortyp 1 (TNFR1) -IgG1-behandlad och TNFR1 brister med möss. J Immunol157: 3178-3182, 1996.
7. Keffer J, Probert, L., Cazlaris, H., Georgopoulos, S., Kasalaris, E., Kioussis, D. och Kollias, G. Transgenic möss som uttrycker mänsklig tumörnekrosfaktor: en förutsägbar genetisk modell av artrit. EMBO10: 4025-4031, 1991.
8. Maini RN, Breedveld FC, Kalden J.R., et al. Terapeutisk effekt av multipla intravenösa infusioner av antitumörnekrosfaktor en monoklonal antikropp i kombination med lågdos varje vecka metotrexat vid reumatoid artrit. Arthritis Rheum41: 1552-1563, 1998.
9. Maini R, St. Clair EW, Breedveld F, Furst D, et al. Infliximab (chimär antitumörnekrosfaktor en monoklonal antikropp) jämfört med placebo hos patienter med reumatoid artrit som fick samtidig metotrexat: en randomiserad fas III-studie. Lancet354: 1932-1939, 1999.
10. Lipsky, P, van der Heijde DM, St. Clair EW, Furst DE, et al.Infliximab och metotrexat vid behandling av reumatoid artrit. New Engl J Med 343: 1594-1602, 2000.
11. Moreland, C., Smith, M.F., Eidlen, D., Arend, W.P. Interleukin 1-receptorantagonist (IL1RA) iL.W., Baumgartner, SW, Schiff, MH, Tindall, EA, Fleischmann, RM, Weaver, AL, Ettlinger, RE, Cohen, S., Koopman, WJ, Mohler, K., Widmer, MB och Blosch, CM 1997. Behandling av reumatoid artrit med en rekombinant human tumörnekrosfaktorreceptor (p75) -Fc-fusionsprotein. New Engl J Med337: 141-147, 1997.
12. Bathon J, Martin RW, Fleischmann, et al. En jämförelse av etanercept och metotrexat hos patienter med tidig reumatoid artrit. New Engl J Med343: 1586-1593, 2000.
13. Rothe J, Lesslauer W, Lotscher H, Lang Y, Koebel P, Kontgen F och Althage A. Möss som saknar tumörnekrosfaktorreceptor 1 är resistenta till TNF-medierad toxicitet men mycket mottaglig för infektion av Listeria monocytogenes. Nature364: 798-802, 1993.
14. Fisher CJ, Agosti JM, Opal SM, Lowry SF, Balk RA, Sadoff JC, Abraham E, Schein RM och Benjamin E. Behandling av septisk chock med tumören nekrosfaktorreceptor: Fc-fusionsprotein. N Engl J Med334: 1697-1702, 1996.