Planerna för museet tillkännagavs i oktober 1989, cirka 2½ år efter Warhols död. Vid tillkännagivandet donerades arbeten till ett värde av uppskattningsvis 80 miljoner dollar till nyligen tillkännagivna museum av AWFVA och Dia Art Foundation. Thomas N. Armstrong III, som varit chef för Whitney Museum of American Art från 1974 till 1990, utnämndes till museets första direktör 1993. Matt Wrbican anslöt sig till personal vid museet innan det öppnade, inventerade Warhols tillhörigheter i New York och har blivit arkivare och expert på Warhols arbete.

År 1993 var det 88 000 kvadratmeter (8 200 m2) ) industrilager och dess omfattande renoveringar hade kostat cirka 12 miljoner dollar och AWFVA hade donerat mer än 1000 av Warhols verk till över 55 miljoner dollar, en donation som växte till cirka 3000 verk.

Den 13 maj –14, 1994, lockade museet cirka 25 000 besökare till sin öppningshelg. Armstrong, dess grundande chef, avgick nin e månader efter öppnandet; vid tidpunkten för hans avgång hade museet haft ”spända relationer” med AWFVA och Carnegie Institute, dess ekonomiska stöd, även om The New York Times inte kunde hitta någon inblandad som skulle säga om den friktionen spelade en roll i Armstrongs avgång.

Den 1 november 1997 donerade AWFVA alla Warhols film- och videorättigheter till museet.

2013 tillkännagavs att i Manhattan, New York City, i Essex Crossing-utvecklingen på Lower East Side, en bilaga till Pittsburghs huvudsakliga museum var planerad att öppnas 2017. Museet meddelade dock i mars 2015 att det hade tappat sina planer på att öppna New York-bilagan.

I oktober 2019 rapporterades ett ljudband med offentligt okänd musik av Lou Reed, baserat på Warhols bok från 1975, ”Andy Warhols filosofi: från A till B och tillbaka igen” i ett arkiv. på museet i Pittsburgh.