• Enzime CYP
  • In vitro
    • Reacții marker in vitro
    • Inhibitori selectivi in vitro
    • inductori in vitro
  • medicamente cu indice clinic
    • substraturi cu index clinic
    • inhibitori ai indicelui clinic
    • clinic inductori indici
  • Exemple de substraturi clinice, inhibitori și inductori
    • Substraturi clinice
    • Inhibitori clinici
    • Inductori clinici
• Transportori
  • In vitro
    • Substraturi in vitro
    • Inhibitori in vitro
  • Exemple de substraturi clinice, inhibitori și inductori
    • Substraturi clinice
    • Inhibitori clinici

Tabelul 1-1: Exemple de reacții marker in vitro pentru metabolismul mediat de P450 (26.09.2016)

* Recomandați utilizarea a două substraturi CYP3A4 / 5 structurale care nu au legătură structurală pentru evaluarea inhibiției in vitro a CYP3A4 / 5.

Tabel 1-2: Exemple de inhibitori selectivi in vitro pentru metabolismul mediat de P450 (26.09.2016)

Majoritatea inhibitorilor chimici nu sunt specifici pentru o enzimă CYP individuală. Selectivitatea și potența inhibitorilor trebuie verificate în aceleași condiții experimentale folosind substraturi de sondă pentru fiecare enzimă CYP.

* Inhibitori dependenți de timp. ** Nu este disponibil in vitro niciun inhibitor selectiv pentru metabolismele mediate de CYP2C19 și CYP2B6. Inhibitorii enumerați aici pot fi utilizați împreună cu alte informații, cum ar fi profilurile metabolice obținute din sistemele de expresie a unei singure enzime.

Tabelul 1-3.Exemple de inductori in vitro pentru metabolismul mediat de P450 (26.09.2016)

Tabelul 2-1: Exemple de substraturi ale indexului clinic pentru metabolismul mediat de P450 (pentru utilizare în studii clinice cu index DDI) (9/26 / 2016)

* Notă : Substraturile indexului prezintă în mod previzibil o creștere a expunerii datorită inhibării sau inducerii unei căi metabolice date și sunt utilizate în mod obișnuit în studii clinice prospective de DDI. A se vedea secțiunea IV.A.2. a principalului document clinic de orientare DDI pentru detalii. Substraturile indexate sensibile sunt medicamente index care demonstrează o creștere a ASC de ≥ 5 ori cu inhibitori puternici ai indicelui unei căi metabolice date în studiile clinice DDI. Substraturile sensibile moderate sunt medicamente care demonstrează o creștere a ASC de ≥2 până la < de 5 ori cu inhibitori puternici ai indicelui unei căi metabolice date în studiile clinice DDI.

Acest tabel este pregătit pentru a oferi exemple de substraturi clinice sensibile sau cu indice sensibil moderat și nu este destinat să fie o listă exhaustivă. Substraturile indexate în acest tabel au fost selectate luând în considerare sensibilitatea, specificitatea, profilurile de siguranță și numărul adecvat de studii clinice DDI raportate cu diferiți inhibitori in vivo (≥ 3 pentru CYP3A sau ≥ 2 pentru CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 și 2D6) . Datele DDI au fost colectate pe baza unei căutări în baza de date a interacțiunilor dintre medicamente și metabolizare a Universității din Washington, iar lista de referințe este disponibilă aici.

(a) În prezent, nu avem substraturi de index sensibile pentru CYP2B6.
(b) De asemenea, substrat OATP1B1.
(c) Substraturi sensibile moderate.
(d) S-lansoprazolul este un substrat sensibil la subiecții CYP2C19 EM.

Abrevieri:
ASC: zona de sub curba concentrație-timp; CYP: citocrom P450; DDI: interacțiune medicament; EM: metabolizator extensiv; OATP1B1: polipeptida 1B1 care transportă anionul organic.

Tabelul 2-2: Exemple de inhibitori ai indicelui clinic pentru metabolismele mediate de P450 (pentru utilizare în studii clinice index DDI) (26.09.2016)

Notă: inhibitorii indicilor inhibă în mod previzibil metabolismul printr-o cale determinată și sunt utilizați în mod obișnuit în studii clinice prospective de DDI. A se vedea secțiunea IV.A.2. a principalelor documente de orientare pentru detalii. Inhibitorii puternici și moderați sunt medicamente care cresc ASC ale substraturilor cu indice sensibil ale unei căi metabolice date de ≥5 ori și ≥2 până la < de 5 ori, respectiv.

Acest tabel este pregătit pentru a oferi exemple de inhibitori ai indicelui clinic și nu este destinat să fie o listă exhaustivă. Inhibitorii indicilor enumerați în acest tabel au fost selectați pe baza potenței și selectivității inhibiției, a profilurilor de siguranță și a numărului adecvat de studii clinice DDI raportate cu diferite substraturi in vivo. Datele DDI au fost colectate pe baza unei căutări a bazei de date a Metabolismului și Transportului Interacțiunilor Medicamentelor de la Universitatea din Washington, iar lista de referințe este disponibilă aici.

(a) Inhibitor puternic al CYP1A2 și CYP2C19 și inhibitor moderat al CYP2D6 și CYP3A.
(b) În prezent nu avem inhibitori ai indexului pentru CYP2B6.
(c) Inhibitor puternic al CYP2C8, inhibitor slab al CYP2B6 și inhibitor al OATP1B1. Metabolitul glucoronidic este, de asemenea, un inhibitor pentru CYP2C8 și OATP1B1.
(d) Inhibitor puternic al CYP2C8 și inhibitor al OATP1B1 și OAT3. Metabolitul glucoronidic este, de asemenea, un inhibitor pentru CYP2C8 și OATP1B1.
(e) Inhibitor puternic al CYP2C19 și inhibitor moderat al CYP2C9 și CYP3A.
(f) Inhibitori puternici ai CYP2C19 și CYP2D6. (g) Inhibitor al P-gp (definit ca cei care cresc ASC-ul digoxinei la ≥1,25 ori).

Abrevieri: ASC: zonă sub curba concentrație-timp; CYP: citocrom P450; DDI: interacțiune medicament; OATP1B1: polipeptida 1B1 care transportă anionul organic; OAT3: transportor de anioni organici 3; P-gp: P-glicoproteină.

Tabelul 2-3: Exemple de inductori ai indiciilor clinici pentru metabolizarea mediată de P450 (pentru utilizare în studiile clinice cu index DDI) (26.09.2016)

Notă: inductorii indicilor induc în mod previzibil metabolismul printr-o cale determinată și sunt utilizați în mod obișnuit în studiile clinice prospective DDI. A se vedea secțiunea IV.A.2. a principalelor documente de orientare pentru detalii. Inductorii indici puternici și moderați sunt medicamente care scad ASC ale substraturilor indice sensibile ale unei căi metabolice date cu ≥80% și ≥50% până la < 80%, respectiv.

Acest tabel este pregătit pentru a furniza exemple de inductori ai indicelui clinic și nu este destinat să fie o listă exhaustivă. Inductorii indicilor enumerați în acest tabel au fost selectați pe baza puterii de inducție, a profilurilor de siguranță și a numărului de studii clinice DDI raportate cu diferite substraturi in vivo (≥ 2 substraturi). Datele DDI au fost colectate pe baza unei căutări în baza de date a Metabolismului și Transportului Interacțiunii Medicamentelor de la Universitatea din Washington, iar lista de referințe este disponibilă aici.

(a) Inductor puternic al CYP1A2, CYP2C19, CYP3A și moderat inductor al CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(b) Inductor puternic al CYP3A și inductor moderat al CYP1A2, CYP2C19.

Abrevieri:
ASC: zona sub curba concentrație-timp; CYP: citocrom P450; DDI: interacțiune medicament.

Tabelul 3-1: Exemple de substraturi clinice pentru metabolismul mediat de P450 (pentru utilizarea concomitentă a studiilor clinice DDI și / sau etichetarea medicamentelor) (12/03/2019)

Notă: Substraturile sensibile sunt medicamente care demonstrează o creștere a ASC de ≥ 5 ori cu inhibitori puternici ai indicelui unei căi metabolice date în studiile clinice DDI. Substraturile sensibile moderate sunt medicamente care demonstrează o creștere a ASC de ≥2 până la < de 5 ori cu inhibitori puternici ai indicelui unei căi metabolice date în studiile clinice DDI. Substraturile sensibile ale CYP3A cu o creștere de ≥ 10 ori a ASC prin administrarea concomitentă a inhibitorilor cu indice puternic sunt prezentate deasupra liniei punctate. Alte căi de eliminare pot contribui, de asemenea, la eliminarea substraturilor enumerate în tabelul de mai sus și ar trebui luate în considerare la evaluarea potențialului de interacțiune medicamentoasă.

Acest tabel este pregătit pentru a furniza exemple de substraturi clinice și nu este destinat să fie o listă exhaustivă. Datele DDI au fost colectate pe baza unei căutări a bazei de date a Metabolismului și Transportului Interacțiunilor Medicamentelor de la Universitatea din Washington.

(a) Listate pe baza unui studiu de inducție in vivo și efectul observat ar putea fi parțial atribuit inducerii altor cale (e).
(b) Substrat OATP1B1.
(c) Listat pe baza studiilor farmacogenetice.
(d) S-lansoprazolul este un substrat sensibil la subiecții EM CYP2C19.
(e) Substrat sensibil al CYP2D6 și substrat sensibil moderat al CYP3A.
(f) Administrat de obicei pacienților în asociere cu ritonavir, un puternic inhibitor al CYP3A.
(g) Forma acidă este un substrat OATP1B1

Abrevieri: ASC: zonă sub curba concentrație-timp; CYP: citocrom P450; DDI: interacțiune medicament; EM: metabolizator extensiv; OATP1B1: polipeptida 1B1 care transportă anionul organic.

Tabelul 3-2: Exemple de inhibitori clinici pentru metabolismele mediate de P450 (pentru utilizarea concomitentă a studiilor clinice DDI și / sau etichetarea medicamentelor) (03/06/2020)

Notă: inhibitorii puternici, moderați și slabi sunt medicamente care cresc ASC ale substraturilor cu indice sensibil ale unei căi metabolice date de ≥5 ori, ≥2 la < De 5 ori și de ≥1,25 până la < de 2 ori, respectiv. Inhibitorii puternici ai CYP3A care determină o creștere de ≥ 10 ori a ASC a substratului (indiciilor) indicelui sensibil sunt afișați deasupra liniei punctate.

Acest tabel este pregătit pentru a oferi exemple de inhibitori clinici și nu este destinat să fie un listă exhaustivă. Datele DDI au fost colectate pe baza unei căutări a bazei de date a Metabolismului și Transportului Interacțiunilor Medicamentelor de la Universitatea din Washington.

(a) Inhibitor puternic al CYP1A2 și CYP2C19. Inhibitor moderat al CYP3A și inhibitor slab al CYP2D6.
(b) Inhibitor moderat al CYP2C8 și inhibitor slab al CYP2B6.
(c) Inhibitor puternic al CYP2C19 și inhibitor slab al CYP2B6.
(d) Inhibitor puternic de CYP2C19 și CYP3A și inhibitor slab al CYP2B6.
(e) Inhibitor puternic al CYP2C8 și inhibitor al OATP1B1 și OAT3.
(f) Inhibitor puternic al CYP2C19 și inhibitor moderat al CYP2C9 și CYP3A. (g) Inhibitori puternici ai CYP2C19 și CYP2D6.
(h) Inhibitor al P-gp (definit ca cei care cresc ASC-ul digoxinei la ≥1,25 ori).
(i) Inhibitori puternici ai CYP3A și inhibitor slab al CYP2D6.
(j) Ritonavir este administrat de obicei în combinație cu alte medicamente anti-HIV sau anti-VHC în practica clinică. Trebuie folosită precauție la extrapolarea efectului observat al ritonavirului singur la efectul regimurilor combinate asupra activităților CYP3A.
(k) Efectul sucului de grapefruit variază foarte mult între mărci și este dependent de concentrație, doză și preparat. Studiile au arătat că poate fi clasificat ca „inhibitor puternic al CYP3A” atunci când a fost utilizat un anumit preparat (de exemplu, doză mare, concentrație dublă) sau ca „inhibitor moderat al CYP3A” atunci când a fost utilizat un alt preparat (de exemplu, doză mică, tărie).
(l) Clasificarea se bazează pe studii efectuate cu conivaptan administrat intravenos.
(m) Diltiazemul a crescut ASC a anumitor substraturi sensibile ale CYP3A (de exemplu, buspironă) de peste 5 ori.

Abrevieri:
ASC: zonă sub curba concentrație-timp; CYP: citocrom P450; DDI: interacțiune medicament; HIV: virusul imunodeficienței umane; VHC: virusul hepatitei C; OATP1B1: polipeptida 1B1 care transportă anionul organic; OAT3: transportor de anioni organici 3; P-gp: P-glicoproteină.

Tabelul 3-3: Exemple de inductori clinici pentru metabolismele mediate de P450 (pentru utilizarea concomitentă a studiilor clinice DDI și / sau etichetarea medicamentelor) (12/03/2019)

Notă: inducătorii puternici, moderați și slabi sunt medicamente care scad ASC ale substraturilor cu indice sensibil ale unei căi metabolice date cu ≥80%, ≥50% până la < 80% și ≥20% până la < 50%, respectiv.

Acest tabel este pregătit pentru a furniza exemple de inductori ai indicelui clinic și nu este destinat să fie un listă exhaustivă. Datele DDI au fost colectate pe baza unei căutări a bazei de date a Metabolismului și Transportului Interacțiunilor Medicamentelor de la Universitatea din Washington.

(a) Inductor puternic al CYP3A și inductor moderat al CYP1A2, CYP2C19.
(b) Inductor puternic de CYP2C19, CYP3A și inductor moderat de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(c) Inductor moderat de CYP1A2 cu doză de 800 mg / zi de ritonavir (nu cu alte medicamente anti-HIV). Efectul asupra CYP1A2 la doze mai mici de ritonavir este necunoscut.
(d) Inductor slab al CYP2B6, CYP2C9 și CYP2C19. Clasificarea se bazează pe studii efectuate cu ritonavir în sine (nu cu alte medicamente anti-HIV) la doze de 100-200 mg / zi, deși au fost raportate efecte mai mari în literatură pentru doze mari de ritonavir.
(e) Inductor puternic de CYP2B6, CYP3A și inductor slab de CYP2C9.
(f) Inductor moderat de CYP2B6, CYP2C19 și CYP3A.
(g) Inductor puternic de CYP3A și inductor moderat de CYP2C9 și CYP2C19.
(h) ) Efectul sunătoarei variază foarte mult și este dependent de preparat.
(i) Pe baza efectului de 200 mg / zi de modafinil. O doză mai mare (400 mg / zi) de modafinil a avut un efect de inducție mai mare asupra CYP3A.

Abrevieri: ASC: zona sub curba concentrație-timp; CYP: citocrom P450; DDI: interacțiune medicament.

Tabelul 4-1: Exemple de substraturi in vitro pentru transportatori (26.09.2016)

Notă:
(a) De asemenea, un substrat de OATP1B3.
(b) De asemenea, un substrat de OATP.
(c) De asemenea, un substrat de MRP2.
(d) De asemenea, un substrat de MRP3.
(e) De asemenea, un substrat de P-gp.
(f) De asemenea, un substrat al NTCP.
(g) Substrat selectiv al OATP1B3 (vs. OATP1B1).
(h) Valoarea Ki este estimată a fi mai mică în studiile de inhibare. Această substanță are caracteristicile adecvate ale unui medicament marker.
(i) Substrat selectiv al OATP1B1 (față de OATP1B3). Se raportează că valoarea Ki estimată în studiile de inhibare tinde să fie mai mică.
(j) De asemenea, un substrat al BCRP.
(k) De asemenea, un substrat al OAT3.
(l) Substratul selectiv al OATP1B3 (vs. OATP1B1). Adăugarea de albumină la sistemul de studiu trebuie luată în considerare pentru a reduce efectele absorbției nespecifice.
(m) De asemenea, un substrat al OATP1B1.
(n) De asemenea, un substrat al OAT1.
(o) Substratul de OCT și MATE.

Acest tabel este pregătit pentru a oferi exemple de substraturi in vitro pentru diferiți transportatori și nu este destinat să fie o listă exhaustivă.

Tabelul 4-2: Exemple de in vitro inhibitori pentru transportori (26.09.2016)

Acest tabel este pregătit pentru a oferi exemple de inhibitori in vitro pentru diferiți transportatori și nu este destinat să fie o listă exhaustivă.

Tabelul 5- 1: Exemple de substraturi clinice pentru transportatori (pentru utilizare în studii clinice DDI și / sau etichetarea medicamentelor) (12/03/2019)

Notă:
Criteriile de selectare a substraturilor clinice sunt următoarele:

• P-gp: (1) AUC crește ≥ 2 cu administrarea concomitentă de verapamil sau chinidină și (2) transport in vitro prin sisteme de expresie a P-gp, dar nu este metabolizat extensiv.
• BCRP: (1) creșterea AUC e≥2 cu alterarea farmacogenetică a ABCG2 (421C > A) și (2) transport in vitro prin sisteme de expresie BCRP.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) creșterea ASC ori ≥2 cu rifampicină (doză unică) sau ciclosporină A administrare concomitentă sau modificarea farmacogenetică a SLCO1B1 (521T > C) și (2) transport in vitro prin sistemele de expresie OATP1B1 sau OATP1B3.
• OAT1 / OAT3: (1) creșterea AUC ≥1,5 cu administrare concomitentă de probenecid, (2) fracție excretată nemodificată în urină ca medicament nemodificat ≥ 0,5 și (3) transport in vitro prin sistemele de expresie OAT1 sau OAT3.
• OCT2 / MATE: Substrat bine stabilit al sistemului de transport cationic (metformin).

Acest tabel este pregătit pentru a oferi exemple de substraturi clinice pentru diferiți transportatori și nu este destinat să fie o listă exhaustivă. Datele DDI au fost colectate pe baza unei căutări a bazei de date a Metabolismului și Transportului Interacțiunii Medicamentelor din Universitatea din Washington.

(a) Datele in vitro au sugerat o contribuție mai mare a OATP1B3 decât OATP1B1.
(b) In vitro și datele farmacogenetice au sugerat o contribuție mai mare a OATP1B1 decât OATP1B3.
(c) Datele in vitro au sugerat o contribuție mai mare a OAT1 decât OAT3.
(d) datele in vitro au sugerat o contribuție mai mare a OAT3 decât OAT1.
(e) Fexofenadina este un substrat atât pentru P-gp, cât și pentru OATP1B.

Abrevieri: ASC: zonă sub curba concentrație plasmă-timp.

Tabelul 5-2: Exemple de studii clinice inhibitori pentru transportatori (pentru utilizare în studiile clinice DDI și etichetarea medicamentelor) (26.09.2016)

Notă:
Criteriile pentru selectarea inhibitorilor in vivo sunt după cum urmează:

• P-gp: (1) creșterea AUC a digoxinei ≥2 cu administrare concomitentă și (2) inhibitor in vitro.
• BCRP: (1) creșterea ASC a sulfasalazinei ≥1,5 cu administrare concomitentă și (2) inhibitor in vitro. Ciclosporina A și eltrombopagul au fost, de asemenea, incluse, deși informațiile disponibile despre DDI au fost asociate cu rosuvastatina, unde inhibarea atât a BCRP, cât și a OATP-urilor ar fi putut contribui la interacțiunea observată.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) creșterea ASC ≥2 pentru cel puțin unul dintre substraturile clinice din Tabelul 2-3 cu administrare concomitentă și (2) inhibitor in vitro.
• OAT1 / OAT3: (1) creșterea ASC ≥1,5 pentru cel puțin unul de substraturi clinice din Tabelul 2-3 cu administrare concomitentă și (2) inhibitor in vitro. <. i = „” >
• OCT2 / MATE: (1) creșterea AUC a metforminei ≥ 1,5 cu administrare concomitentă și (2) inhibitor in vitro.

Acest tabel este pregătit pentru a oferi exemple de inhibitori clinici pentru diferiți transportori și nu este destinat să fie o listă exhaustivă. Datele DDI au fost colectate pe baza unei căutări a bazei de date a Metabolismului și Transportului Interacțiunilor Medicamentelor de la Universitatea din Washington.

(a) Majoritatea inhibitorilor P-gp inhibă, de asemenea, CYP3A. (b) Datele in vivo au sugerat inhibarea specifică a OAT1.

Abrevieri: ASC: zonă sub curba concentrației plasmatice-timp.