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Tabela 1-1: Exemplos de reações de marcadores in vitro para metabolismo mediado por P450 (26/09/2016)

* Recomende o uso de 2 substratos de CYP3A4 / 5 estruturalmente não relacionados para avaliação da inibição de CYP3A4 / 5 in vitro.

Tabela 1-2: Exemplos de inibidores seletivos in vitro para o metabolismo mediado por P450 (26/09/2016)

A maioria dos inibidores químicos não é específica para uma enzima CYP individual. A seletividade e a potência dos inibidores devem ser verificadas nas mesmas condições experimentais usando substratos de sonda para cada enzima CYP.

* Inibidores dependentes do tempo. ** Nenhum inibidor seletivo está disponível in vitro para metabolismos mediados por CYP2C19 e CYP2B6. Os inibidores listados aqui podem ser usados junto com outras informações, como perfis metabólicos obtidos de sistemas de expressão de enzima única.

Tabela 1-3.Exemplos de indutores in vitro para metabolismo mediado por P450 (26/09/2016)

Tabela 2-1: Exemplos de substratos de índice clínico para metabolismo mediado por P450 (para uso em estudos clínicos de índice DDI) (9/26 / 2016)

* Nota : Os substratos de índice exibem previsivelmente aumento de exposição devido à inibição ou indução de uma determinada via metabólica e são comumente usados em estudos clínicos prospectivos de DDI. Consulte a seção IV.A.2. do principal documento de orientação clínica DDI para obter detalhes. Substratos de índice sensível são medicamentos de índice que demonstram um aumento na AUC de ≥5 vezes com inibidores de índice forte de uma determinada via metabólica em estudos clínicos de DDI. Substratos moderadamente sensíveis são drogas que demonstram um aumento na AUC de ≥2 a < 5 vezes com inibidores de forte índice de uma determinada via metabólica em estudos clínicos de DDI.

Esta tabela foi preparada para fornecer exemplos de substratos de índice de sensibilidade clínica ou moderada e não pretende ser uma lista exaustiva. Os substratos de índice listados nesta tabela foram selecionados considerando sua sensibilidade, especificidade, perfis de segurança e número adequado de estudos clínicos DDI relatados com diferentes inibidores in vivo (≥ 3 para CYP3A ou ≥ 2 para CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2D6) . Os dados de DDI foram coletados com base em uma pesquisa no banco de dados de interação de drogas e metabolismo da Universidade de Washington, e a lista de referências está disponível aqui.

(a) Atualmente não temos substratos de índice sensíveis para CYP2B6.
(b) Também substrato OATP1B1.
(c) Substratos moderadamente sensíveis.
(d) O S-lansoprazol é um substrato sensível em indivíduos CYP2C19 EM.

Abreviações:
AUC: área sob a curva de concentração-tempo; CYP: citocromo P450; DDI: interação medicamentosa; EM: metabolizador extenso; OATP1B1: polipeptídeo de transporte de ânion orgânico 1B1.

Tabela 2-2: Exemplos de inibidores de índice clínico para metabolismos mediados por P450 (para uso em estudos clínicos de índice DDI) (26/09/2016)

Observação: os inibidores do índice previsivelmente inibem o metabolismo por meio de uma determinada via e são comumente usados em estudos clínicos prospectivos de DDI. Consulte a seção IV.A.2. dos principais documentos de orientação para obter detalhes. Inibidores fortes e moderados são drogas que aumentam a AUC de substratos de índice sensíveis de uma determinada via metabólica ≥5 vezes e ≥2 a < 5 vezes, respectivamente.

Esta tabela é preparada para fornecer exemplos de inibidores de índice clínico e não pretende ser uma lista exaustiva. Os inibidores de índice listados nesta tabela foram selecionados com base na potência e seletividade da inibição, perfis de segurança e número adequado de estudos clínicos DDI relatados com diferentes substratos in vivo. Os dados de DDI foram coletados com base em uma pesquisa no banco de dados de interação de drogas de transporte e metabolismo da Universidade de Washington, e a lista de referências está disponível aqui.

(a) Inibidor forte de CYP1A2 e CYP2C19, e inibidor moderado de CYP2D6 e CYP3A.
(b) Atualmente não temos inibidores de índice para CYP2B6.
(c) Inibidor forte de CYP2C8, inibidor fraco de CYP2B6 e inibidor de OATP1B1. O metabólito glucoronídeo também é um inibidor de CYP2C8 e OATP1B1.
(d) Inibidor forte de CYP2C8 e inibidor de OATP1B1 e OAT3. O metabólito de glucoronídeo também é um inibidor de CYP2C8 e OATP1B1.
(e) Inibidor forte de CYP2C19 e inibidor moderado de CYP2C9 e CYP3A.
(f) Inibidores fortes de CYP2C19 e CYP2D6. (g) Inibidor de P-gp (definido como aqueles que aumentam a AUC da digoxina para ≥ 1,25 vezes).

Abreviações:
AUC: área sob a curva de concentração-tempo; CYP: citocromo P450; DDI: interação medicamentosa; OATP1B1: polipeptídeo transportador de ânion orgânico 1B1; OAT3: transportador de ânions orgânicos 3; P-gp: P-glicoproteína.

Tabela 2-3: Exemplos de indutores de índice clínico para metabolismos mediados por P450 (para uso em estudos clínicos de índice DDI) (26/09/2016)

Nota: Os indutores de índice induzem previsivelmente o metabolismo por meio de uma determinada via e são comumente usados em estudos clínicos prospectivos de DDI. Consulte a seção IV.A.2. dos principais documentos de orientação para obter detalhes. Indutores de índice forte e moderado são drogas que diminuem a AUC de substratos de índice sensíveis de uma determinada via metabólica em ≥80% e ≥50% para < 80%, respectivamente.

Esta tabela foi preparada para fornecer exemplos de indutores de índice clínico e não pretende ser uma lista exaustiva. Os indutores de índice listados nesta tabela foram selecionados com base na potência de indução, perfis de segurança e número de estudos clínicos DDI relatados com diferentes substratos in vivo (≥ 2 substratos). Os dados de DDI foram coletados com base em uma pesquisa no banco de dados de interação de drogas de transporte e metabolismo da Universidade de Washington, e a lista de referências está disponível aqui.

(a) Indutor forte de CYP1A2, CYP2C19, CYP3A e moderado indutor de CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(b) Indutor forte de CYP3A e indutor moderado de CYP1A2, CYP2C19.

Abreviações:
AUC: área sob a curva de concentração-tempo; CYP: citocromo P450; DDI: interação droga-droga.

Tabela 3-1: Exemplos de substratos clínicos para o metabolismo mediado pelo P450 (para uso concomitante com estudos clínicos DDI e / ou rotulagem de drogas) (12/03/2019)

Nota: Substratos sensíveis são medicamentos que demonstram um aumento na AUC ≥5 vezes com inibidores de forte índice de uma determinada via metabólica em estudos clínicos de DDI. Substratos moderadamente sensíveis são drogas que demonstram um aumento na AUC de ≥2 a < 5 vezes com inibidores de forte índice de uma determinada via metabólica em estudos clínicos de DDI. Substratos sensíveis do CYP3A com aumento ≥10 vezes na AUC por co-administração de inibidores de forte índice são mostrados acima da linha tracejada. Outras vias de eliminação também podem contribuir para a eliminação dos substratos listados na tabela acima e devem ser consideradas ao avaliar o potencial de interação medicamentosa.

Esta tabela é preparada para fornecer exemplos de substratos clínicos e não se destina a ser uma lista exaustiva. Os dados de DDI foram coletados com base em uma pesquisa do banco de dados de interação de drogas e metabolismo da Universidade de Washington.

(a) Listado com base em um estudo de indução in vivo e o efeito observado pode ser parcialmente atribuível à indução de outros via (s).
(b) Substrato OATP1B1.
(c) Listado com base em estudos farmacogenéticos.
(d) O S-lansoprazol é um substrato sensível em indivíduos CYP2C19 EM.
(e) Substrato sensível do CYP2D6 e substrato sensível moderado do CYP3A.
(f) Normalmente administrado a pacientes em combinação com ritonavir, um forte inibidor do CYP3A.
(g) A forma ácida é um substrato OATP1B1

Abreviaturas:
AUC: área sob a curva de concentração-tempo; CYP: citocromo P450; DDI: interação medicamentosa; EM: metabolizador extenso; OATP1B1: polipeptídeo de transporte de ânion orgânico 1B1.

Tabela 3-2: Exemplos de inibidores clínicos para metabolismos mediados por P450 (para uso concomitante com estudos clínicos de DDI e / ou rotulagem de drogas) (03/06/2020)

Nota: Inibidores fortes, moderados e fracos são drogas que aumentam a AUC de substratos de índice sensíveis de uma determinada via metabólica ≥5 vezes, ≥2 a < 5 vezes e ≥ 1,25 a < 2 vezes, respectivamente. Inibidores fortes de CYP3A que causam aumento ≥10 vezes na AUC de substrato (s) de índice sensível são mostrados acima da linha tracejada.

Esta tabela é preparada para fornecer exemplos de inibidores clínicos e não se destina a ser um lista exaustiva. Os dados de DDI foram coletados com base em uma pesquisa no banco de dados de interação de drogas de transporte e metabolismo da Universidade de Washington.

(a) Inibidor forte de CYP1A2 e CYP2C19. Inibidor moderado de CYP3A e inibidor fraco de CYP2D6.
(b) Inibidor moderado de CYP2C8 e inibidor fraco de CYP2B6.
(c) Inibidor forte de CYP2C19 e inibidor fraco de CYP2B6.
(d) Inibidor forte de CYP2C19 e CYP3A, e inibidor fraco de CYP2B6.
(e) Inibidor forte de CYP2C8 e inibidor de OATP1B1 e OAT3.
(f) Inibidor forte de CYP2C19 e inibidor moderado de CYP2C9 e CYP3A. (g) Inibidores fortes de CYP2C19 e CYP2D6.
(h) Inibidor da gp-P (definido como aqueles que aumentam a AUC da digoxina para ≥ 1,25 vezes).
(i) Inibidores fortes do CYP3A e inibidor fraco do CYP2D6.
(j) Ritonavir é geralmente administrado em combinação com outros medicamentos anti-HIV ou anti-HCV na prática clínica. Deve-se ter cuidado ao extrapolar o efeito observado do ritonavir sozinho para o efeito dos regimes de combinação nas atividades do CYP3A.
(k) O efeito do suco de toranja varia amplamente entre as marcas e depende da concentração, da dose e da preparação. Estudos demonstraram que pode ser classificado como um “inibidor forte do CYP3A” quando uma certa preparação foi usada (por exemplo, dose alta, dosagem dupla) ou como um “inibidor moderado do CYP3A” quando outra preparação foi usada (por exemplo, dose baixa, única força).
(l) A classificação é baseada em estudos conduzidos com conivaptano administrado por via intravenosa.
(m) O diltiazem aumentou a AUC de certos substratos sensíveis do CYP3A (por exemplo, buspirona) em mais de 5 vezes.

Abreviações:
AUC: área sob a curva concentração-tempo; CYP: citocromo P450; DDI: interação medicamentosa; HIV: vírus da imunodeficiência humana; HCV: vírus da hepatite C; OATP1B1: polipeptídeo transportador de ânion orgânico 1B1; OAT3: transportador de ânions orgânicos 3; P-gp: P-glicoproteína.

Tabela 3-3: Exemplos de indutores clínicos para metabolismos mediados por P450 (para uso concomitante com estudos clínicos DDI e / ou marcação de medicamentos) (12/03/2019)

Nota: Indutores fortes, moderados e fracos são drogas que diminuem a AUC de substratos de índice sensíveis de uma determinada via metabólica em ≥80%, ≥50% para < 80% e ≥20% a < 50%, respectivamente.

Esta tabela é preparada para fornecer exemplos de indutores de índice clínico e não se destina a ser um lista exaustiva. Os dados de DDI foram coletados com base em uma pesquisa no banco de dados de interação de drogas de transporte e metabolismo da Universidade de Washington.

(a) Indutor forte de CYP3A e indutor moderado de CYP1A2, CYP2C19.
(b) Indutor forte de CYP2C19, CYP3A e indutor moderado de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(c) Indutor moderado de CYP1A2 com dose de 800 mg / dia de ritonavir (não com outros medicamentos anti-HIV). O efeito no CYP1A2 com doses mais baixas de ritonavir é desconhecido.
(d) Indutor fraco do CYP2B6, CYP2C9 e CYP2C19. A classificação é baseada em estudos conduzidos com o próprio ritonavir (não com outros medicamentos anti-HIV) em doses de 100-200 mg / dia, embora efeitos maiores tenham sido relatados na literatura para altas doses de ritonavir.
(e) Indutor forte de CYP2B6, CYP3A e indutor fraco de CYP2C9.
(f) Indutor moderado de CYP2B6, CYP2C19 e CYP3A.
(g) Indutor forte de CYP3A e indutor moderado de CYP2C9 e CYP2C19.
(h ) O efeito da erva de São João varia amplamente e depende da preparação.
(i) Com base no efeito de 200 mg / dia de modafinil. Uma dose mais elevada (400 mg / dia) de modafinil teve maior efeito de indução no CYP3A.

Abreviaturas:
AUC: área sob a curva de concentração-tempo; CYP: citocromo P450; DDI: interação droga-droga.

Tabela 4-1: Exemplos de substratos in vitro para transportadores (26/09/2016)

Nota:
(a) Também a substrato de OATP1B3.
(b) Também um substrato de OATPs.
(c) Também um substrato de MRP2.
(d) Também um substrato de MRP3.
(e) Também um substrato de P-gp.
(f) Também um substrato de NTCP.
(g) Substrato seletivo de OATP1B3 (vs. OATP1B1).
(h) O valor de Ki é estimado como mais baixo em estudos de inibição. Esta substância tem características apropriadas de um medicamento marcador.
(i) Substrato seletivo de OATP1B1 (vs. OATP1B3). É relatado que o valor estimado de Ki em estudos de inibição tende a ser menor.
(j) Também um substrato de BCRP.
(k) Também um substrato de OAT3.
(l) Substrato seletivo de OATP1B3 (vs. OATP1B1). A adição de albumina ao sistema de estudo deve ser considerada para diminuir os efeitos da absorção inespecífica.
(m) Também um substrato de OATP1B1.
(n) Também um substrato de OAT1.
(o) Substrato de OCTs e MATEs.

Esta tabela é preparada para fornecer exemplos de substratos in vitro para vários transportadores e não pretende ser uma lista exaustiva.

Tabela 4-2: Exemplos de in vitro inibidores para transportadores (26/09/2016)

Esta tabela é preparada para fornecer exemplos de inibidores in vitro para vários transportadores e não pretende ser uma lista exaustiva.

Tabela 5- 1: Exemplos de substratos clínicos para transportadores (para uso em estudos clínicos de DDI e / ou rotulagem de medicamentos) (12/03/2019)

Nota:
Os critérios para selecionar substratos clínicos são os seguintes:

• P-gp: (1) AUC vezes-aumento≥2 com co-administração de verapamil ou quinidina e (2) transporte in vitro por sistemas de expressão de P-gp, mas não extensivamente metabolizado.
• BCRP: (1) AUC dobrado e≥2 com alteração farmacogenética de ABCG2 (421C > A) e (2) transporte in vitro por sistemas de expressão de BCRP.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) AUC vezes-aumento≥2 com rifampicina (dose única) ou coadministração de ciclosporina A, ou alteração farmacogenética de SLCO1B1 (521T > C) e (2) transporte in vitro por sistemas de expressão OATP1B1 ou OATP1B3.
• OAT1 / OAT3: (1) aumento de AUC ≥1,5 com co-administração de probenecida, (2) fração excretada inalterada na urina como uma droga inalterada ≥ 0,5, e (3) transporte in vitro pelos sistemas de expressão OAT1 ou OAT3.
• OCT2 / MATE: Substrato bem estabelecido do sistema de transporte catiônico (metformina).

Esta tabela foi preparada para fornecer exemplos de substratos clínicos para vários transportadores e não pretende ser uma lista exaustiva. Os dados DDI foram coletados com base em uma pesquisa no banco de dados de interação de drogas de transporte e metabolismo da Universidade de Washington.

(a) Os dados in vitro sugeriram maior contribuição de OATP1B3 do que OATP1B1.
(b) In vitro e dados farmacogenéticos sugeriram maior contribuição de OATP1B1 do que OATP1B3.
(c) Dados in vitro sugeriram maior contribuição de OAT1 do que OAT3.
(d) dados in vitro sugeriram maior contribuição de OAT3 do que OAT1.
(e) A fexofenadina é um substrato para P-gp e OATP1B.

Abreviações:
AUC: área sob a curva de concentração plasmática-tempo.

Tabela 5-2: Exemplos de clínica inibidores para transportadores (para uso em estudos clínicos DDI e rotulagem de medicamentos) (26/09/2016)

Nota:
Os critérios para selecionar inibidores in vivo são os seguintes:

• P-gp: (1) AUC dobrado de aumento da digoxina ≥2 com co-administração e (2) inibidor in vitro.
• BCRP: (1) AUC vezes-aumento de sulfassalazina ≥1,5 com co-administração e (2) inibidor in vitro. Ciclosporina A e eltrombopag também foram incluídos, embora a informação de DDI disponível fosse com rosuvastatina, onde a inibição de ambos BCRP e OATPs pode ter contribuído para a interação observada.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) AUC vezes-aumento ≥2 para pelo menos um dos substratos clínicos na Tabela 2-3 com co-administração e (2) inibidor in vitro.
• OAT1 / OAT3: (1) AUC vezes-aumento ≥1,5 para pelo menos um de substratos clínicos na Tabela 2-3 com co-administração e (2) inibidor in vitro. <. i = “” >
• OCT2 / MATE: (1) AUC de aumento da metformina ≥ 1,5 com co-administração e (2) inibidor in vitro.

Esta tabela foi preparada para fornecer exemplos de inibidores clínicos para vários transportadores e não pretende ser uma lista exaustiva. Os dados de DDI foram coletados com base em uma pesquisa no banco de dados de interação de drogas de transporte e metabolismo da Universidade de Washington.

(a) A maioria dos inibidores da gp-P também inibe CYP3A. (b) Dados in vivo sugeriram inibição específica de OAT1.

Abreviações:
AUC: área sob a curva de concentração plasmática-tempo.