Para lançamento: maio 4, 2015

Pela primeira vez, os cientistas identificaram um medicamento existente que retarda o crescimento do tumor cerebral infantil mais letal.

O medicamento restringiu o crescimento do tumor em uma placa de laboratório e melhorou o tempo de sobrevivência de camundongos que tiveram o tumor implantado em seus cérebros, de acordo com pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Stanford, em colaboração com colegas de outras instituições. O trabalho é notável porque a doença, um câncer do tronco cerebral chamado difuso intrínseco pontino glioma, é quase sempre fatal e carece de um tratamento eficaz.

Um artigo descrevendo as descobertas foi publicado online em 4 de maio na Nature Medicine.

“Houve mais de 200 ensaios clínicos de quimioterapia. medicamentos para DIPG, e nenhum mostrou qualquer benefício de sobrevivência ”, disse Michelle Monje, MD, PhD, professora assistente de neurologia em Stanford e autora sênior do artigo. “Mas esses testes foram conduzidos antes de sabermos qualquer coisa sobre a biologia exclusiva desse tumor.”

Embora os dados pré-clínicos do novo estudo sejam encorajadores, Monje alertou que a droga, panobionstat, precisa de mais testes em um teste clínico em humanos monitorado de perto. A equipe de pesquisa está planejando agora um teste desse tipo em crianças com DIPG. O Panobinostat foi recentemente aprovado pela Food and Drug Administration para o tratamento de uma forma de câncer no sangue.

O medicamento repara um parte da maquinaria celular agora conhecida por ser defeituosa nas células tumorais DIPG, a nova pesquisa mostrou. “Uma coisa chave que está errada com as células cancerosas DIPG é corrigida pelo panobinostat”, disse Monje, que também trata os pacientes DIPG em seu papel de neuro-oncologista pediátrico do Lucile Packard Children’s Hospital Stanford. No entanto, os novos dados também mostraram que algumas células DIPG desenvolvem resistência ao medicamento, o que significa que provavelmente será necessário combiná-lo com outros medicamentos para obter os melhores resultados em humanos. “Não acho que seja uma cura, mas acho que vai ajudar”, disse ela.

Um diagnóstico devastador

DIPG afeta 200-400 crianças em idade escolar em nos Estados Unidos a cada ano e tem uma taxa de sobrevivência de cinco anos de menos de 1 por cento; metade dos pacientes morre dentro de nove meses após o diagnóstico. A radiação dá apenas um adiamento temporário do crescimento do tumor. Além disso, é inoperável: ela cresce durante o tronco cerebral, onde a respiração e os batimentos cardíacos são controlados, “com as células saudáveis e doentes emaranhadas como duas cores de lã tricotadas”, disse Monje.

O tumor também foi difícil de estudar. Como não é removido cirurgicamente nem é biopsiado normalmente, por décadas os pesquisadores não tiveram tecido DIPG para examinar em um laboratório. Isso mudou há cerca de seis anos, quando Monje e outros cientistas começaram a pedir às famílias dos pacientes que considerassem a doação de tumores para pesquisas após a morte dos pacientes. Como resultado, em 2009, um estudo liderado por Monje foi o primeiro no mundo a relatar o estabelecimento de uma linha de células DIPG que poderiam ser estudadas em uma placa. Recentemente, os pesquisadores determinaram que 80 por cento dos tumores DIPG têm uma mutação na histona 3, uma das proteínas que empacota o DNA. A mutação danifica a regulação do DNA em células envolvidas no câncer – uma forma de mudança epigenética.

Não acho que seja uma cura, mas acho que vai ajudar.

No novo estudo, a equipe de pesquisa rastreou 16 linhas de células DIPG derivadas de tumores de pacientes contra 83 possíveis drogas quimioterápicas, expondo as células a pequenas amostras de cada droga. Os medicamentos foram escolhidos porque se pensava que tinham possíveis efeitos contra tumores cerebrais e já eram usados em humanos ou estavam sendo desenvolvidos para uso humano.

Dos 83 medicamentos, apenas um pequeno número mostrou-se promissor na redução do tumor crescimento das células. A equipe rastreou seis das relações dose-resposta dos medicamentos nas células DIPG e selecionou o panobinostat para um estudo posterior. Eles então confirmaram a potência e o mecanismo do panobinostat contra DIPG e mostraram que ele normalizou algumas das alterações epigenéticas prejudiciais nas células e também diminuiu a expressão de genes associados ao crescimento de células cancerosas.

A equipe demonstrou ainda que , em ratos que tiveram tumores DIPG implantados em seus caules cerebrais, a infusão de panobinostat diretamente no tronco cerebral retardou o crescimento do tumor. Eles também administraram a droga sistemicamente, injetando-a em camundongos com tumores DIPG, e mostraram que panobinostate suficiente atingiu o tronco cerebral para prolongar a sobrevivência dos animais.

Em um prato, células DIPG que sobreviveram às doses iniciais de panobinostate desenvolveram alguma resistência à droga, descobriu o estudo.No entanto, a equipe também descobriu que uma substância química chamada GSKJ4, que já havia demonstrado inibir as células DIPG, funcionou sinergicamente com o panobinostat, com os dois agentes neutralizando mecanismos conhecidos de disfunção epigenética nas células DIPG. Embora GSKJ4 não seja aprovado como medicamento, a descoberta levanta a possibilidade de desenvolver combinações de medicamentos para tratar DIPG.

‘O objetivo é o tratamento multimodal’

“Claramente, a próxima etapa é descobrir o que podemos combinar com segurança com o panobinostate para aumentar sua eficácia “, disse Monje. Além do ensaio clínico planejado, que vai testar se o panobinostate sozinho melhora o tempo de sobrevivência em crianças com DIPG, sua equipe também fará a triagem de outros medicamentos em combinação com panobinostat. “O objetivo é o tratamento multimodal para melhorar os resultados para crianças com DIPG”, disse ela.

Os principais autores do artigo são Yujie Tang, PhD, pós-doutorado em Stanford; Catherine Grasso, PhD, pós-doutoranda na Oregon Health & Science University; e Nathalene Truffaux, PhD, uma estudante de graduação na University of Paris-Sud.

Outros co-autores de Stanford são acadêmicos de pós-doutorado Lining Liu, PhD, e Wenchao Sun, PhD; pesquisadores de ciências da vida associados Pamelyn Woo, Anitha Ponnuswami e Spenser Chen; e Tessa Johung, uma estudante de medicina.

Outros autores sênior são Charles Keller, MD, que estava na Oregon Health & Science University quando a pesquisa foi conduzida e é agora diretor científico e diretor executivo interino do Children’s Cancer Therapy Development Institute em Fort Collins, Colorado; Jacques Grill, MD, PhD, da Universidade de Paris-Sud; e Ranadip Pal, PhD, professor associado de engenharia elétrica e da computação na Texas Tech University.

Eles colaboraram com cientistas da Université d’Evry-Val d’Essone na França; Texas Children’s Cancer Center e Baylor College of Medicine; Universidade Johns Hopkins; o Instituto Nacional do Câncer; Centro Médico da Universidade VU em Amsterdã; Centro Médico do Hospital Infantil de Cincinnati; o Hospital for Sick Children e a University of Toronto, no Canadá; Sistema Nacional de Saúde Infantil em Washington, DC; e Hospital Universitário de Navarra na Espanha.

O financiamento da pesquisa foi fornecido pela Fundação Lyla Nsouli, o Grupo de Oncologia Infantil, o DIPG Collaborative (Fundação The Cure Starts Now, Fundação Reflexões da Graça, Smiles for Sophie Foundation, Cancer-Free Kids Foundation, Carly’s Crusade Foundation, Jeffrey Thomas Hayden Foundation, Soar with Grace Foundation), Accelerate Brain Cancer Cures Foundation, CureSearch for Childhood Cancer e Team Julian Foundation.

O financiamento adicional foi fornecido pelo National Institutes of Health (subsídio K08NS070926), Alex’s Lemonade Stand Foundation, McKenna Claire Foundation, Connor Johnson Memorial Fund, Dylan Jewett Memorial Fund, Elizabeth Stein Memorial Fund, Dylan Frick Memorial Fund, Abigail Jensen Memorial Fund, Zoey Ganesh Memorial Fund , Wayland Villars DIPG Foundation, Jennifer Kranz Memorial Fund, Unravel Pediatric Cancer, Virgínia & DK Ludwig Fund for Cancer Research, Price Family Charitable Fund, Matthew Larson Foundation, Godfrey Family Fund in Memory of Fiona Penelope, Child Health Research Institute em Stanford, Anne T. e Robert M. Bass dotado de bolsa de estudos em câncer pediátrico e doenças do sangue, Etoile de Martin, Fundação LEMOS e Le Defi de Fortunee, Fundação Scott Carter, Fundação Semmy, Departamento de Defesa, Marie Curie (uma fundação no Reino Unido), Ministério da Saúde Espanhol, Fundação St. Baldrick e Fundação Iron Matt.

Informações sobre o Departamento de Neurologia de Stanford & Ciências Neurológicas, que também apoiaram o trabalho, estão disponíveis em http://neurology.stanford.edu.