Haupt-ECM-Elemente
Das „Kernmatrisom“ 3 umfasst ungefähr 300 Proteine. Hauptkomponenten umfassen Kollagene, Proteoglycane, Elastin und zellbindende Glykoproteine mit jeweils unterschiedlichen physikalischen und biochemischen Eigenschaften.
Kollagen besteht aus 3 Polypeptid-α-Ketten, die eine dreifach helikale Struktur bilden. Bei Wirbeltieren bilden 46 unterschiedliche Kollagenketten 28 Kollagentypen2,4 die in fibrillenbildende Kollagene (z. B. Typ I, II, III), netzwerkbildende Kollagene (z. B. Basalmembrankollagen Typ IV), fibrillenassoziierte Kollagene mit Unterbrechungen ihrer Dreifachhelices oder FACITs (z. Typen IX, XII) und andere (z. B. Typ VI). Die fibrillenbildenden Kollagene enthalten kontinuierliche dreifach helixbildende Domänen, die von amino- und carboxylterminalen nicht kollagenen Domänen flankiert werden. Diese nicht kollagenen Domänen werden proteolytisch entfernt und dreifach helices gebildet assoziierte la in Fibrillen. Supramolekulare Strukturen ohne Fibrillen, wie die Netzwerke von Kollagen IV in Basalmembranen und Perlenfilamenten, werden durch nicht fibrilläre Kollagene gebildet. Die FACITs bilden nicht selbst Fibrillen, sondern sind mit Kollagenfibrillen assoziiert. Spezifische Prolinreste in Kollagenen werden durch Prolyl-4-Hydroxylase und Prolyl-3-Hydroxylase hydroxyliert. Ausgewählte Lysinreste werden auch durch Lysylhydroxylase hydroxyliert. Die fibrillären Prokollagene werden nach der Verarbeitung in den extrazellulären Raum sekretiert, wo ihre Propeptide entfernt werden. Die resultierenden Kollagene bilden dann über kovalente Vernetzungen, die zwischen Lysinresten zweier Kollagenketten durch einen durch das extrazelluläre Enzym Lysyloxidasen (LOX) katalysierten Prozess gebildet werden, Fibrillen. Das kollagene Rückgrat bestimmt die Gewebearchitektur, -form und -organisation.
Proteoglycane bestehen aus einem Kernprotein, an das Glycosaminoglycan (GAG) -Seitenketten gebunden sind. GAGs sind lineare anionische Polysaccharide, die aus sich wiederholenden Disaccharideinheiten bestehen. Es gibt vier Gruppen von GAGs: Hyaluronsäure, Keratansulfat; Chondroitin / Dermatansulfat; und Heparansulfat, einschließlich Heparin. Alle außer Hyaluronsäure sind sulfatiert. Die stark negativ geladenen GAG-Ketten ermöglichen es den Proteoglykanen, Wasser und zweiwertige Kationen zu binden, wodurch raumfüllende und schmierende Funktionen verliehen werden. Sekretierte Proteoglykane umfassen große Proteoglykane wie Aggrecan und Versican, kleine Leucin-reiche Proteoglykane wie Decorin und Lumican und Basalmembran-Proteoglykane wie Perlecan. Syndecane sind mit der Zelloberfläche assoziiert, während Serglycin ein intrazelluläres Proteoglycan ist. Die molekulare Vielfalt von Proteoglykanen bietet strukturelle Grundlagen für eine Vielzahl biologischer Funktionen. Beispielsweise erzeugt Aggrecan im Knorpel Elastizität und eine hohe biomechanische Druckbeständigkeit. Decorin und Lumican spielen eine regulatorische Rolle bei der Zusammenstellung von Kollagenfibrillen. Proteoglycane interagieren auch mit Wachstumsfaktoren und Wachstumsfaktorrezeptoren und sind an der Signalübertragung von Zellen5 und an biologischen Prozessen, einschließlich der Angiogenese, beteiligt.
Die Lamininfamilie umfasst etwa 20 Glykoproteine, die zu einem vernetzten Netz zusammengesetzt sind, mit dem sie verwoben sind das Kollagennetzwerk Typ IV in Basalmembranen. Sie sind Heterotrimere (400–800 kDa), die aus einer α-, einer β- und einer γ-Kette bestehen. Bei Wirbeltieren wurden fünf α-, drei β- und drei γ-Ketten identifiziert. Viele Laminine organisieren sich selbst zu Netzwerken, die durch Wechselwirkungen mit Zelloberflächenrezeptoren in enger Verbindung mit Zellen bleiben. Laminine sind für die frühe Embryonalentwicklung und Organogenese essentiell.6 Fibronektin ist entscheidend für die Anlagerung und Migration von Zellen und fungiert als „biologischer Klebstoff“. Das Fibronektinmonomer (~ 250 kDa) besteht aus Untereinheiten, die Folgendes umfassen Drei Arten von Wiederholungen: I, II und III. Fibronektin wird als Dimere sekretiert, die durch Disulfidbindungen verbunden sind, und hat Bindungsstellen zu anderen Fibronektin-Dimeren, Kollagen, Heparin und Zelloberflächenrezeptoren. In der FNIII10-Wiederholung gibt es ein wichtiges Arg- Gly-Asp-Zellbindungsstelle. Die Fibronektin-Dimere können Multimere bilden. Bei fortgesetzter Ablagerung werden die Fibrillen verlängert und verdickt, und die Fibronektin-Fibrillen können zu einer in Desoxycholat unlöslichen Matrix weiterverarbeitet werden.7
Elastin vermittelt Elastizität für Gewebe, das wiederholter Dehnung ausgesetzt ist, wie Gefäßgefäße und Lunge. Es wird von einem einzigen Gen in Säugetieren kodiert und als 60–70 kDa Tropoelastin-Monomer sekretiert. Tropoelastin assoziiert mit Hilfe von Fibulinen Witz h Mikrofibrillen zur Bildung elastischer Fasern. Alle Tropoelastine teilen eine charakteristische Domänenanordnung von hydrophoben Sequenzen, die sich mit Lysin enthaltenden Vernetzungsmotiven abwechseln. Mikrofibrilläre Proteine Fibrilline und mikrofibrillenassoziiertes Glykoprotein-1 interagieren direkt mit Elastin und sind wichtig für dessen Keimbildung und Zusammenbau.2 Ein entscheidendes Merkmal der elastischen Faser, das für ihre ordnungsgemäße Funktion entscheidend ist, ist die durch LOX vermittelte umfassende Vernetzung von Tropoelastin, die selektive Lysinreste bei der Peptidbindung an Allysin oxidiert. Es gibt zwei wichtige bifunktionelle Vernetzungen in Elastin: Dehydrolysinonorleucin, das durch Kondensation eines Allysin- und eines Lysinrests gebildet wird, und Allysinaldol, das durch die Assoziation von zwei Allysinresten gebildet wird. Diese beiden Vernetzungen können weiter miteinander oder mit anderen Zwischenprodukten kondensieren, um Desmosin oder Isodesmosin zu bilden. Elektronenmikroskopische und bildgebende Untersuchungen zeigen, dass Tropoelastin auf der Zelloberfläche zu kleinen Kugelaggregaten zusammengesetzt ist (Mikroassemblierung). Die Vernetzung beginnt, was zu einem Verlust positiver Ladungen auf dem Molekül führt, was die Freisetzung von Tropoelastin aus der Zelle ermöglicht und die globuläre Fusion in Gegenwart von Mikrofibrillen unterstützt (Makroassemblierung). Fibulin-4 spielt in frühen Stadien der Elastin-Assemblierung eine Rolle, und Fibulin-5 dient dazu, Elastin zwischen der Matrix und den Zellen zu überbrücken.8
