• Enzymy CYP
  • In vitro
    • Markerowe reakcje in vitro
    • Selektywne inhibitory in vitro
    • Induktory in vitro
  • Leki indeksu klinicznego
    • Substraty indeksu klinicznego
    • Inhibitory indeksu klinicznego
    • Kliniczne induktory
  • Przykłady substratów klinicznych, inhibitorów i induktorów
    • Substraty kliniczne
    • Inhibitory kliniczne
    • Induktory kliniczne
• Transportery
  • In vitro
    • Substraty in vitro
    • In vitro In vitro
  • Przykłady klinicznych substratów, inhibitorów i induktorów
    • Kliniczne substraty
    • Kliniczne inhibitory

Tabela 1-1: Przykłady reakcji markerów in vitro dla metabolizmu, w którym pośredniczy P450 (26.09.2016)

* Zaleca się użycie 2 strukturalnie niepowiązanych substratów CYP3A4 / 5 do oceny hamowania CYP3A4 / 5 in vitro.

Tabela 1-2: Przykłady selektywnych inhibitorów in vitro metabolizmu, w którym pośredniczy P450 (26.09.2016)

Większość inhibitorów chemicznych nie jest specyficzna dla pojedynczego enzymu CYP. Selektywność i siłę działania inhibitorów należy zweryfikować w tych samych warunkach doświadczalnych, stosując substraty sondy dla każdego enzymu CYP.

* Inhibitory zależne od czasu. ** W warunkach in vitro nie jest dostępny żaden selektywny inhibitor metabolizmu, w którym pośredniczą CYP2C19 i CYP2B6. Wymienione tutaj inhibitory mogą być używane razem z innymi informacjami, takimi jak profile metaboliczne uzyskane z systemów ekspresji pojedynczego enzymu.

Tabela 1-3.Przykłady induktorów in vitro metabolizmu zależnego od P450 (26.09.2016)

Tabela 2-1: Przykłady substratów indeksu klinicznego metabolizmu, w którym pośredniczy P450 (do użytku w indeksowych klinicznych badaniach DDI) (9/26 / 2016)

* Uwaga : Substraty indeksu w przewidywalny sposób wykazują zwiększoną ekspozycję z powodu hamowania lub indukcji danego szlaku metabolicznego i są powszechnie stosowane w prospektywnych badaniach klinicznych DDI. Patrz sekcja IV.A.2. w głównym dokumencie zawierającym wytyczne kliniczne dotyczące DDI. Wrażliwe substraty wskaźnika to leki wskaźnikowe, które w badaniach klinicznych DDI wykazują co najmniej 5-krotny wzrost AUC z silnymi inhibitorami indeksu danego szlaku metabolicznego. Substraty o umiarkowanej wrażliwości to leki, które wykazują wzrost AUC od ≥2 do < 5-krotny z silnymi inhibitorami indeksu danego szlaku metabolicznego w badaniach klinicznych DDI.

Ta tabela została przygotowana w celu podania przykładów klinicznie wrażliwych lub umiarkowanie wrażliwych substratów indeksu i nie stanowi wyczerpującej listy. Substraty wskaźnikowe wymienione w tej tabeli wybrano ze względu na ich czułość, swoistość, profile bezpieczeństwa i odpowiednią liczbę zgłoszonych badań klinicznych DDI z różnymi inhibitorami in vivo (≥ 3 dla CYP3A lub ≥ 2 dla CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2D6) . Dane DDI zostały zebrane w oparciu o przeszukanie bazy danych dotyczących metabolizmu i transportu leków Uniwersytetu Waszyngtońskiego, a lista odniesień jest dostępna tutaj.

(a) Obecnie nie mamy wrażliwych substratów indeksu dla CYP2B6.
(b) Również substrat OATP1B1.
(c) Substraty umiarkowanie wrażliwe.
(d) S-lansoprazol jest wrażliwym substratem u pacjentów z EM CYP2C19.

Skróty:
AUC: obszar pod krzywą stężenia w czasie; CYP: cytochrom P450; DDI: interakcja lek-lek; EM: intensywny metabolizator; OATP1B1: polipeptyd 1B1 transportujący aniony organiczne.

Tabela 2-2: Przykłady klinicznych inhibitorów indeksu metabolizmu, w którym pośredniczy P450 (do zastosowania w indeksowych klinicznych badaniach DDI) (26.09.2016)

Uwaga: Inhibitory indeksu w przewidywalny sposób hamują metabolizm za pośrednictwem określonej ścieżki i są powszechnie stosowane w prospektywnych badaniach klinicznych DDI. Patrz sekcja IV.A.2. w głównych dokumentach zawierających wytyczne. Silne i umiarkowane inhibitory to leki, które zwiększają AUC wrażliwych substratów indeksu danego szlaku metabolicznego odpowiednio ≥ 5-krotnie i ≥2 do < 5-krotnie.

Ta tabela została przygotowana w celu podania przykładów inhibitorów indeksu klinicznego i nie stanowi wyczerpującej listy. Inhibitory indeksu wymienione w tej tabeli wybrano na podstawie siły i selektywności hamowania, profili bezpieczeństwa i odpowiedniej liczby zgłoszonych badań klinicznych DDI z różnymi substratami in vivo. Dane DDI zostały zebrane na podstawie przeszukania bazy danych University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database, a lista odniesień jest dostępna tutaj.

(a) Silny inhibitor CYP1A2 i CYP2C19 oraz umiarkowany inhibitor CYP2D6 i CYP3A.
(b) Obecnie nie mamy inhibitorów indeksu dla CYP2B6.
(c) Silny inhibitor CYP2C8, słaby inhibitor CYP2B6 i inhibitor OATP1B1. Metabolit glukoronidu jest również inhibitorem CYP2C8 i OATP1B1.
(d) Silny inhibitor CYP2C8 i inhibitor OATP1B1 i OAT3. Metabolit glukoronidu jest również inhibitorem CYP2C8 i OATP1B1.
(e) Silny inhibitor CYP2C19 i umiarkowany inhibitor CYP2C9 i CYP3A.
(f) Silne inhibitory CYP2C19 i CYP2D6. (g) Inhibitor P-gp (zdefiniowany jako zwiększający AUC digoksyny do ≥1,25-krotnego).

Skróty:
AUC: pole pod krzywą stężenie-czas; CYP: cytochrom P450; DDI: interakcja lek-lek; OATP1B1: polipeptyd 1B1 transportujący aniony organiczne; OAT3: transporter anionów organicznych 3; P-gp: P-glikoproteina.

Tabela 2-3: Przykłady induktorów indeksu klinicznego dla metabolizmu, w którym pośredniczy P450 (do użytku w klinicznych badaniach indeksu DDI) (26.09.2016)

Uwaga: Induktory indeksu w przewidywalny sposób indukują metabolizm za pośrednictwem określonej ścieżki i są powszechnie stosowane w prospektywnych badaniach klinicznych DDI. Patrz sekcja IV.A.2. w głównych dokumentach zawierających wytyczne. Silne i umiarkowane induktory to leki, które zmniejszają AUC wrażliwych substratów indeksu danego szlaku metabolicznego odpowiednio o ≥80% i ≥50% do < 80%.

Ta tabela została przygotowana w celu podania przykładów induktorów wskaźników klinicznych i nie stanowi wyczerpującej listy. Induktory wymienione w tej tabeli wybrano na podstawie siły indukcji, profili bezpieczeństwa i liczby zgłoszonych badań klinicznych DDI z różnymi substratami in vivo (≥ 2 substraty). Dane DDI zostały zebrane w oparciu o przeszukanie University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database, a lista odniesień jest dostępna tutaj.

(a) Silny induktor CYP1A2, CYP2C19, CYP3A i umiarkowany induktor CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(b) Silny induktor CYP3A i umiarkowany induktor CYP1A2, CYP2C19.

Skróty:
AUC: pole pod krzywą stężenie-czas; CYP: cytochrom P450; DDI: interakcje lek-lek.

Tabela 3-1: Przykłady substratów klinicznych metabolizmu, w którym pośredniczy P450 (do jednoczesnego stosowania klinicznych badań DDI i / lub znakowania leków) (12/03/2019)

Uwaga: Wrażliwe substraty to leki wykazujące ≥5-krotny wzrost AUC z silnymi inhibitorami indeksu danego szlaku metabolicznego w badaniach klinicznych DDI. Substraty o umiarkowanej wrażliwości to leki wykazujące wzrost AUC od ≥2 do < 5-krotny z silnymi inhibitorami indeksu danego szlaku metabolicznego w badaniach klinicznych DDI. Wrażliwe substraty CYP3A z ≥10-krotnym wzrostem AUC po jednoczesnym podaniu silnych inhibitorów indeksu pokazano powyżej linii przerywanej. Inne drogi eliminacji mogą również przyczyniać się do eliminacji substratów wymienionych w powyższej tabeli i należy je wziąć pod uwagę podczas oceny potencjału interakcji leków.

Ta tabela została przygotowana w celu podania przykładów klinicznych substratów i nie jest przeznaczona do wyczerpująca lista. Dane DDI zostały zebrane w oparciu o przeszukanie bazy danych University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database.

(a) Wymienione w oparciu o badanie indukcji in vivo, a obserwowany efekt można częściowo przypisać indukcji innych szlak (y).
(b) Substrat OATP1B1.
(c) Wymieniony na podstawie badań farmakogenetycznych.
(d) S-lanzoprazol jest wrażliwym substratem u pacjentów z EM CYP2C19.
(e) Wrażliwy substrat CYP2D6 i umiarkowanie wrażliwy substrat CYP3A.
(f) Zwykle podawany pacjentom w skojarzeniu z rytonawirem, silnym inhibitorem CYP3A.
(g) Forma kwasowa jest substratem OATP1B1.

Skróty:
AUC: pole pod krzywą stężenia w czasie; CYP: cytochrom P450; DDI: interakcja lek-lek; EM: intensywny metabolizator; OATP1B1: polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1.

Tabela 3-2: Przykłady klinicznych inhibitorów metabolizmu, w którym pośredniczy P450 (do jednoczesnego stosowania klinicznych badań DDI i / lub znakowania leków) (06.03.2020)

Uwaga: silne, umiarkowane i słabe inhibitory to leki, które zwiększają AUC wrażliwych substratów indeksowych danego szlaku metabolicznego ≥5-krotnie, od ≥2 do < 5-krotnie i od ≥1,25 do < odpowiednio 2-krotnie. Silne inhibitory CYP3A powodujące ≥10-krotne zwiększenie AUC wrażliwego substratu (-ów) indeksu pokazano powyżej linii przerywanej.

Ta tabela została przygotowana w celu podania przykładów klinicznych inhibitorów i nie ma być Wyczerpująca lista. Dane DDI zostały zebrane na podstawie przeszukania bazy danych University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database.

(a) Silny inhibitor CYP1A2 i CYP2C19. Umiarkowany inhibitor CYP3A i słaby inhibitor CYP2D6.
(b) Umiarkowany inhibitor CYP2C8 i słaby inhibitor CYP2B6.
(c) Silny inhibitor CYP2C19 i słaby inhibitor CYP2B6.
(d) Silny inhibitor CYP2C19 i CYP3A oraz słaby inhibitor CYP2B6.
(e) Silny inhibitor CYP2C8 i OATP1B1 i OAT3.
(f) Silny inhibitor CYP2C19 i umiarkowany inhibitor CYP2C9 i CYP3A. (g) Silne inhibitory CYP2C19 i CYP2D6.
(h) Inhibitor P-gp (definiowany jako zwiększający AUC digoksyny do ≥1,25-krotnie).
(i) Silne inhibitory CYP3A i słaby inhibitor CYP2D6.
(j) Rytonawir jest zwykle podawany w praktyce klinicznej w połączeniu z innymi lekami przeciw HIV lub HCV. Należy zachować ostrożność podczas ekstrapolacji obserwowanego wpływu samego rytonawiru na wpływ schematów skojarzonych na aktywność CYP3A.
(k) Wpływ soku grejpfrutowego różni się znacznie w zależności od marki i zależy od stężenia, dawki i preparatu. Badania wykazały, że można go sklasyfikować jako „silny inhibitor CYP3A” w przypadku stosowania określonego preparatu (np. W dużej dawce o podwójnej mocy) lub jako „umiarkowany inhibitor CYP3A”, gdy stosowany był inny preparat (np. Mała dawka, pojedynczy siły).
(l) Klasyfikacja opiera się na badaniach przeprowadzonych z koniwaptanem podawanym dożylnie.
(m) Diltiazem zwiększył AUC niektórych wrażliwych substratów CYP3A (np. buspiron) ponad 5-krotnie.

Skróty:
AUC: pole pod krzywą stężenia w czasie; CYP: cytochrom P450; DDI: interakcja lek-lek; HIV: ludzki wirus niedoboru odporności; HCV: wirus zapalenia wątroby typu C; OATP1B1: polipeptyd 1B1 transportujący aniony organiczne; OAT3: transporter anionów organicznych 3; P-gp: P-glikoproteina.

Tabela 3-3: Przykłady klinicznych induktorów metabolizmu zależnego od P450 (do jednoczesnego stosowania klinicznych badań DDI i / lub znakowania leków) (12/03/2019)

Uwaga: silnymi, umiarkowanymi i słabymi induktorami są leki, które zmniejszają AUC wrażliwych substratów indeksowych danego szlaku metabolicznego o ≥80%, ≥50% do < 80% i ≥20% do < 50% odpowiednio.

Ta tabela została przygotowana w celu podania przykładów induktorów klinicznych i nie ma być Wyczerpująca lista. Dane DDI zostały zebrane na podstawie przeszukania bazy danych University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database.

(a) Silny induktor CYP3A i umiarkowany induktor CYP1A2, CYP2C19.
(b) Silny induktor CYP2C19, CYP3A i umiarkowany induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(c) Umiarkowany induktor CYP1A2 w dawce 800 mg rytonawiru na dobę (nie z innymi lekami przeciw HIV). Wpływ mniejszych dawek rytonawiru na CYP1A2 nie jest znany.
(d) Słaby induktor CYP2B6, CYP2C9 i CYP2C19. Klasyfikacja opiera się na badaniach przeprowadzonych z samym rytonawirem (nie z innymi lekami przeciw HIV) w dawkach 100-200 mg / dobę, chociaż w literaturze opisywano większe skutki dla dużych dawek rytonawiru.
(e) Silny induktor CYP2B6, CYP3A i słaby induktor CYP2C9.
(f) Umiarkowany induktor CYP2B6, CYP2C19 i CYP3A.
(g) Silny induktor CYP3A i umiarkowany induktor CYP2C9 i CYP2C19.
(h ) Działanie ziela dziurawca jest bardzo zróżnicowane i zależy od preparatu.
(i) Na podstawie działania modafinilu 200 mg / dobę. Wyższa dawka (400 mg / dobę) modafinilu miała większy wpływ na indukcję CYP3A.

Skróty:
AUC: pole pod krzywą stężenia w czasie; CYP: cytochrom P450; DDI: interakcje lek-lek.

Tabela 4-1: Przykłady substratów in vitro dla transporterów (26.09.2016)

Uwaga:
(a) Również podłoże OATP1B3.
(b) Również podłoże OATP.
(c) Również podłoże MRP2.
(d) Również podłoże MRP3.
(e) Również podłoże P-gp.
(f) Również substrat NTCP.
(g) Selektywny substrat OATP1B3 (w porównaniu z OATP1B1).
(h) Szacuje się, że wartość Ki jest niższa w badaniach hamowania. Substancja ta ma odpowiednie właściwości markera.
(i) Selektywny substrat OATP1B1 (w porównaniu z OATP1B3). Podano, że szacowana wartość Ki w badaniach hamowania jest zwykle niższa.
(j) Również substrat BCRP.
(k) Również substrat OAT3.
(l) Selektywny substrat OATP1B3 (w porównaniu z OATP1B1). Należy rozważyć dodanie albuminy do systemu badawczego w celu zmniejszenia skutków niespecyficznej absorpcji.
(m) Również substrat OATP1B1.
(n) Również substrat OAT1.
(o) Substrat OCT i MATE.

Poniższa tabela została przygotowana w celu podania przykładów substratów in vitro dla różnych transporterów i nie ma stanowić wyczerpującej listy.

Tabela 4-2: Przykłady in vitro inhibitory dla transporterów (26.09.2016)

Ta tabela została przygotowana w celu podania przykładów inhibitorów in vitro dla różnych transporterów i nie ma być wyczerpującą listą.

Tabela 5- 1: Przykłady substratów klinicznych dla transporterów (do stosowania w badaniach klinicznych DDI i / lub znakowaniu leków) (12.03.2019)

Uwaga:
Kryteria wyboru substratów klinicznych są następujące:

• P-gp: (1) krotny wzrost AUC ≥ 2 przy jednoczesnym podawaniu werapamilu lub chinidyny i (2) transport in vitro przez układy ekspresji P-gp, ale nie jest intensywnie metabolizowany.
• BCRP: (1) krotny wzrost AUC e≥2 z farmakogenetyczną zmianą ABCG2 (421C > A) i (2) transportem in vitro przez systemy ekspresji BCRP.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) krotny wzrost AUC ≥2 przy jednoczesnym podaniu ryfampicyny (pojedyncza dawka) lub cyklosporyny A lub zmiana farmakogenetyczna SLCO1B1 (521T > C) i (2) transport in vitro przez systemy ekspresji OATP1B1 lub OATP1B3.
• OAT1 / OAT3: (1) krotny wzrost AUC ≥1,5 przy jednoczesnym podawaniu probenecydu, (2) frakcja wydalana w postaci niezmienionej do moczu jako niezmieniony lek ≥ 0,5 i (3) transport in vitro przez systemy ekspresyjne OAT1 lub OAT3.
• OCT2 / MATE: Dobrze ugruntowany substrat układu transportu kationowego (metformina).

Ta tabela ma na celu przedstawienie przykładów klinicznych substratów dla różnych transporterów i nie ma być wyczerpującą listą. Dane DDI zostały zebrane w oparciu o przeszukanie University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database.

(a) Dane in vitro sugerują większy udział OATP1B3 niż OATP1B1.
(b) In vitro i dane farmakogenetyczne sugerowały większy udział OATP1B1 niż OATP1B3.
(c) Dane in vitro sugerują większy udział OAT1 niż OAT3.
(d) dane in vitro sugerują większy udział OAT3 niż OAT1.
(e) Feksofenadyna jest substratem zarówno dla P-gp, jak i OATP1B.

Skróty:
AUC: pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu.

Tabela 5-2: Przykłady badań klinicznych inhibitory transporterów (do stosowania w klinicznych badaniach DDI i znakowaniu leków) (26.09.2016)

Uwaga:
Kryteria doboru inhibitorów in vivo są następujące:

• P-gp: (1) krotny wzrost AUC digoksyny ≥2 z jednoczesnym podawaniem i (2) inhibitorem in vitro.
• BCRP: (1) krotny wzrost AUC dla sulfasalazyny ≥1,5 przy jednoczesnym podawaniu i (2) inhibitor in vitro. Uwzględniono również cyklosporynę A i eltrombopag, chociaż dostępne informacje dotyczące DDI dotyczyły rozuwastatyny, gdzie hamowanie zarówno BCRP, jak i OATP mogło przyczynić się do zaobserwowanej interakcji.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) krotny wzrost AUC ≥2 dla co najmniej jednego z substratów klinicznych w Tabeli 2-3 przy jednoczesnym podawaniu i (2) inhibitora in vitro.
• OAT1 / OAT3: (1) krotny wzrost AUC ≥1,5 dla co najmniej jednego klinicznych substratów w Tabeli 2-3 z jednoczesnym podawaniem i (2) inhibitorem in vitro. <. i = „” >
• OCT2 / MATE: (1) krotny wzrost AUC metforminy ≥ 1,5 przy jednoczesnym podawaniu i (2) in vitro inhibitor.

Ta tabela ma na celu przedstawienie przykładów klinicznych inhibitorów dla różnych transporterów i nie ma być wyczerpującą listą. Dane DDI zostały zebrane w oparciu o przeszukanie University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database.

(a) Większość inhibitorów P-gp hamuje również CYP3A. (b) Dane in vivo sugerowały specyficzne hamowanie OAT1.

Skróty:
AUC: pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu.