autor: Joan Bathon, MD (założyciel i dyrektor Johns Hopkins Arthritis Center and Johns Hopkins Arthritis Center Website, 1999-2010; Obecna przynależność, Columbia University)

Uwaga od dyrektora witryny: Dr Bathon prowadził jedno z przełomowych badań etanerceptu, które wykazały jego skuteczność w reuamtoidalnym zapaleniu stawów, zwane badaniem ERA. Jej wkład w dziedzinę RZS obejmuje badania kliniczne mające na celu lepsze zrozumienie chorób układu krążenia w RZS. Chociaż niektóre informacje dotyczące dostępnych TNF w tym konkretnym artykule mogą być nieaktualne, zachowaliśmy ten „klasyczny” artykuł jako część naszego archiwum, aby przedstawić ważną historyczną perspektywę tych środków, które obecnie są standardową częścią naszego arsenału terapeutycznego.

• Wprowadzenie
• receptory TNF i TNF
• Opracowanie inhibitorów TNF
• Badania na zwierzętach
• Badania kliniczne na ludziach
• Potencjalne skutki uboczne i środki ostrożności
• Podsumowanie

Wprowadzenie

Rozwój inhibitorów czynnika martwicy nowotworu (TNF) rozwinęło się z ukierunkowanego podejścia od stołu do łóżka, w którym wnioski wyciągnięte z podstawowych badań patofizjologicznych były testowane na pacjentach z wyniszczającymi przewlekłymi chorobami zapalnymi, w szczególności z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS). Inhibitory TNF stanowią pierwszą terapię „opartą na racjonalnych podstawach”, podobnie jak f pierwsze zatwierdzone przez FDA rekombinowane białka („leki biologiczne”) do leczenia RZS.

Podczas gdy proces specyficzny dla antygenu, w którym pośredniczą limfocyty T, jest niewątpliwie krytyczny dla zapoczątkowania RZS, trwałe zapalenie jest co najmniej w równym stopniu zależne na wytwarzanie cytokin przez makrofagi maziówkowe i fibroblasty, które mogą oddziaływać na siebie nawzajem w sposób autokrynny lub parakrynny. Czynnik martwicy nowotworu-a (TNF-a) i interleukina-1 (IL-1) to główne cytokiny pochodzące z makrofagów obecne w stawie reumatoidalnym i oba indukują syntezę i wydzielanie z fibroblastów maziowych proteaz rozkładających macierz, prostanoidów, interleukiny -6 (IL-6), interleukina-8 (IL-8) i czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF). W związku z tym uwaga skupiła się na hamowaniu TNF-a jako sposobie leczenia RZS.

Receptory TNF i TNF

Czynnik martwicy nowotworu został pierwotnie nazwany ze względu na jego zdolność do wywoływania martwicy przeszczepionych komórki nowotworowe u myszy. Następnie stwierdzono, że oczyszczanie i klonowanie cząsteczki zwanej „kachektyną”, która powoduje wyniszczenie w chorobach przewlekłych, jest identyczne z TNF-a. TNF jest wytwarzany głównie przez makrofagi i, w mniejszym stopniu, przez limfocyty. 17 znanych członków rodziny polipeptydów, które wiążą się z odpowiednią rodziną receptorów. Ligandy polipeptydowe charakteryzują się wspólną sekwencją rdzeniową, według której przewiduje się, że zawiera 10 sekwencji tworzących arkusz b i obejmują TNF-a, limfotoksynę-ai -b, Fas ligand, ligand CD40 i inne (tabela I poniżej) TNF-a jest początkowo syntetyzowany i wyrażany jako cząsteczka transbłonowa, której część zewnątrzkomórkowa jest następnie rozszczepiana przez enzym konwertujący TNF (TACE), aby uwolnić rozpuszczalną cząsteczkę 17 kDa. Rozpuszczalny TNF – krąży jako homotrimer i angażuje swoje pokrewne receptory na powierzchni komórki.

Tabela I Wybrani członkowie nadrodziny ligand / receptor TNF *.
Ligandy	Receptory
Lymphotoxin-a TNF-a Lymphotoxin-b OX40L CD40L FasL CD27L CD30L 4-1BB	TNF-R1 i -RII TNF- RI i -RII LT-bR OX40 CD40 Fas CD27 CD30 4-1BB
*Ta lista nie jest kompletna. Pełną listę ligandów i receptorów TNF oraz zaktualizowaną nomenklaturę można znaleźć w publikacji 4.

W przeciwieństwie do stosunkowo ograniczonej syntezy makrofagów TNF-aby i limfocytów T, receptory TNF (TNF-R) są wyrażane przez prawie każdą komórkę ssaka. Ta wszechobecna ekspresja, w połączeniu z cząsteczkami efektorowymi specyficznymi dla komórki, które są wyzwalane przez TNF-R, może wyjaśniać różnorodne efekty TNF, które obejmują apoptozę, syntezę białkowych i lipidowych cząsteczek zapalnych oraz czynniki transkrypcyjne. W przeciwieństwie do innych ligandów z rodziny TNF-R, które wiążą się z pojedynczym receptorem, TNF i limfotoksyna-a są zdolne do wiązania się z każdym z dwóch TNF-R oznaczonych jako TNF-RI (lub p55) i TNF-RII (lub p75) . Interakcja TNF z jego receptorem wyzwala zmianę konformacyjną i dimeryzację lub skupianie się receptorów, co z kolei wyzwala odpowiedź komórkową. TNF-R, podobnie jak ich ligand, można odciąć od powierzchni komórki za pomocą TACE, ale uważa się, że rozpuszczalny TNF-R jest obecny tylko w niewielkich ilościach w porównaniu z TNF-R związanym z błoną.

Opracowanie inhibitorów TNF

Dwie najszerzej przebadane dotychczas strategie hamowania TNF obejmują monoklonalne przeciwciała anty-TNF i rozpuszczalne receptory TNF (sTNF-R) (tabela II). Oba konstrukty będą teoretycznie wiązać się z krążącym TNF-α, ograniczając w ten sposób jego zdolność do angażowania receptorów TNF związanych z błoną komórkową i aktywowania szlaków zapalnych. Oczekiwano by także, że rozpuszczalny TNF-R, ale nie przeciwciała anty-TNF, będzie wiązał limfotoksynę.

Najlepiej zbadanym z przeciwciał monoklonalnych anty-TNF jest infliksymab (Remicade®), pierwotnie określany jako cA2. Infliksymab jest chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko TNF, składającym się z regionów stałych ludzkiego (Hu) IgG1κ, sprzężonego z regionem Fv neutralizującego mysiego przeciwciała anty-HuTN o wysokim powinowactwie. Przeciwciało wykazuje wysokie powinowactwo (Ka 1010 / mol) do rekombinowanej i naturalnej huTNFa i neutralizuje cytotoksyczność, w której pośredniczy TNF i inne funkcje in vitro. Ze względu na możliwość wystąpienia reakcji immunologicznej na mysie białkowe składniki przeciwciała chimerycznego, alternatywną strategią było opracowanie w pełni ludzkiego przeciwciała monoklonalnego anty-TNF. Jedno takie przeciwciało, znane jako D2E7, znane również jako adalumimab, zostało wygenerowane za pomocą technologii prezentacji na fagach. Mysie przeciwciało monoklonalne anty-TNF o wysokim powinowactwie zastosowano jako matrycę do selekcji kierowanej, która obejmuje całkowite zastąpienie mysich łańcuchów ciężkich i lekkich odpowiednikami ludzkimi, a następnie optymalizację powinowactwa wiązania antygenu. D2E7 (HumiraTM) otrzymał zezwolenie FDA w grudniu 2002 r.

W drugim podejściu do hamowania TNF, rozpuszczalny TNF-R został zmodyfikowany jako białka fuzyjne, w których zewnątrzkomórkowa część huTNF- wiążąca ligand RI lub huTNF-RII jest sprzężony z ludzką cząsteczką podobną do immunoglobuliny. Chociaż uważa się, że TNF-RI pośredniczy w większości efektów biologicznych TNF in vivo, oba skonstruowane konstrukcje sTNF-RI i sTNF-RII wydają się być skutecznymi inhibitorami TNF in vivo. Etanercept (sTNF-RII: Fc; Enbrel®) jest najlepiej zbadanym ze sTNF-R i jest zatwierdzony do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych i dzieci. Jest to konstrukt dimeryczny, w którym dwa sTNF-RII (p75) są połączone z częścią Fc ludzkiej IgG1. Receptor dimeryczny ma znacznie większe powinowactwo do TNF-a niż receptor monomeryczny (50-1000-krotnie więcej), a połączenie ze strukturą Fc znacząco wydłuża okres półtrwania konstruktu in vivo. Chociaż ma również nienaturalne miejsce wiązania, przeciwciała przeciwko etanerceptowi były rzadkie. Innym mechanizmem przedłużania okresu półtrwania receptorów monomerycznych jest sprzęganie z glikolem polietylenowym. Jeden taki konstrukt, PEG-sTNF-RI (p55), wykazał skuteczność w kilku zwierzęcych modelach zapalenia stawów i jest obecnie w fazie wczesnych badań klinicznych (patrz poniżej).

Badania na zwierzętach

Istnieje kilka linii dowodów w modelach zwierzęcych, które potwierdzają znaczenie TNF-a w patogenezie ludzkiego RA. Chociaż nie uważa się, że żaden model zwierzęcy zapalenia stawów całkowicie naśladuje ludzki RZS, badania na zwierzętach dostarczyły ważnych informacji na temat mediatorów zapalnych i ich potencjału jako celów terapeutycznych w chorobach ludzi. Najbardziej przekonujące są następujące ustalenia:

• Podwyższony poziom TNF-a w stawach myszy z zapaleniem stawów wywołanym kolagenem (CIA)
• Poprawa lub zapobieganie CIA za pomocą leków -Przeciwciała blokujące TNF
• Spontaniczny rozwój zapalenia stawów u myszy transgenicznych z nadekspresją TNF-a

Badania na myszach z CIA.

Wywołane kolagenem zapalenie stawów (CIA) u myszy jest wywoływane przez immunizację wrażliwych szczepów myszy natywnym kolagenem typu II. Makroskopowo widoczne zapalenie stawów pojawia się między 28 a 35 dniem po szczepieniu i utrzymuje się przez kilka miesięcy, aż do zesztywnienia stawów.CIA ma kilka wspólnych cech histopatologicznych z RZS, w tym infiltrację komórek jednojądrzastych i hiperplazję komórek maziowych, co prowadzi do tworzenia łuszczki z niszczeniem kości i chrząstki. Zarówno w RZS, jak i CIA podatność na chorobę jest ograniczona przez allele MHC klasy II, a autoreaktywne limfocyty T są dominujące w stawie z ograniczeniem w wykorzystaniu receptorów komórek VbT. Z powodu tych podobieństw CIA jest szeroko stosowanym eksperymentalnym modelem RZS.

Podobnie jak w RZS, kilka badań na myszach CIA wykazało podwyższone poziomy TNF w stawach z zapaleniem stawów. Ostatnio, aby ocenić poziom ekspresji cytokin podczas przebiegu CIA, myszy CIA uśmiercano co tydzień, począwszy od dnia 21, przed wystąpieniem klinicznego zapalenia stawów. Poziomy mRNA cytokin w tkance stawowej mierzono za pomocą wysoce ilościowych testów ochrony RNA. Poziomy TNF-a były podwyższone na początku przebiegu choroby CIA i utrzymywały się na wysokim poziomie w późniejszych stadiach. Podwyższone poziomy TNF-amRNA stwierdzono również w stawach niezaangażowanych makroskopowo i mikroskopowo. Cotygodniowe leczenie myszy CIA neutralizującym przeciwciałem monoklonalnym chomika przeciwko TNF-a przed wystąpieniem zapalenia stawów poprawiło nasilenie choroby zarówno pod względem histologicznym, jak i klinicznym, chociaż częstość występowania zapalenia stawów nie uległa zmianie. Leczenie przeciwciałami rozpoczęte wkrótce po wystąpieniu zapalenia stawów miało podobny, ale mniej wyraźny wpływ na zmniejszenie ciężkości zapalenia stawów. Terapia anty-TNF była nieskuteczna, jeśli była podawana 7 dni po wystąpieniu zapalenia stawów. Co ciekawe, zastosowanie przeciwciała poliklonalnego przeciwko IL-1a i IL-1b było skuteczne w CIA zarówno we wczesnej, jak i późnej chorobie. Skuteczność terapii anty-TNF tylko we wczesnej chorobie w mysiej CIA różni się znacząco od skuteczności inhibitorów TNF u ludzi zarówno z wczesnym, jak i długotrwałym RZS (patrz Badania kliniczne poniżej).

Podobne wyniki uzyskano również uzyskane przy użyciu konstruktu białka fuzyjnego sTNF-R1-IgG1. Podawanie sTNF-R1-IgG1 rozpoczynające się przed wystąpieniem zapalenia stawów zmniejszyło nasilenie zapalenia stawów, ale różniło się od badań przeciwciał monoklonalnych również zmniejszeniem częstości występowania zapalenia stawów. Myszy z niedoborem TNF-R1 w wyniku celowania genowego były oporne na rozwój CIA, potwierdzając znaczenie TNF-R1, prawdopodobnie poprzez pośredniczenie w ekspresji cząsteczek adhezyjnych indukowanej przez TNF i infiltracji komórek jednojądrzastych do przestrzeni stawowej.

Myszy transgeniczne z nadekspresją ludzki TNF-a.

U transgenicznych myszy wyrażających zmodyfikowany ludzki atransgen TNF spontanicznie rozwija się przewlekłe zapalenie wielostawowe, dostarczając dalszych dowodów na bezpośredni udział TNF w patogenezie ludzkiego RA. Myszy niosące ludzki transgen TNF ze zmodyfikowanym regionem 3 'z ludzkiego genu globiny wykazują rozregulowaną ekspresję ludzkiego TNF, co skutkuje niskim poziomem ekspresji TNF w stawach i wielu innych narządach. W przeciwieństwie do tego myszy niosące ludzki transgen TNF typu dzikiego wykazywały odpowiednio regulowaną ekspresję TNF. Myszy z rozregulowaną ekspresją TNF rozwinęły przewlekłe symetryczne zapalenie wielostawowe z cechami histologicznymi podobnymi do ludzkiego RA. Proces ten nie wymagał określonego tła genetycznego u myszy docelowych.

Pomimo różnic w porównaniu z ludzkim RA, te modele zwierzęce silnie wspierają TNF jako ważny cel interwencji terapeutycznej.

Człowiek Badania kliniczne

Ponieważ bezpieczeństwo stosowania inhibitorów TNF u ludzi było nieznane, wczesne badania z udziałem pacjentów z RZS z ciężką, długotrwałą chorobą, u których nie udało się odpowiednio zareagować na konwencjonalne metody leczenia, takie jak metotreksat, sole złota, leki immunosupresyjne i inni. Niedawno, gdy ujawniło się bezpieczeństwo tych leków, celem byli pacjenci z młodzieńczym RZS i dorośli z wczesnym RZS. Ewolucja w wyborze wyników badań nastąpiła również w tych wcześniejszych badaniach, które koncentrowały się na parametrach klinicznych jako punktach końcowych, podczas gdy nowsze badania koncentrowały się na strukturalnych (radiograficznych) punktach końcowych.

Niektóre dane kliniczne, które doprowadziły do zostanie przedstawione zatwierdzenie przez FDA dwóch terapii anty-TNF w leczeniu RZS. Omówione zostaną następujące czynniki:

• infliksymab – mysio-ludzkie chimeryczne przeciwciało przeciwko ludzkiemu TNF
• etanercept – rozpuszczalny receptor p75 TNF sprzężony z częścią Fc IgG

Istotne wyniki, które są oceniane w badaniach klinicznych potencjalnych terapii RZS, obejmują indywidualne parametry kliniczne, wyniki złożone, które obejmują wiele parametrów klinicznych oraz wyniki radiologiczne.

Przykłady poszczególnych parametrów klinicznych obejmują:

• liczbę bolesnych stawów
• liczbę obrzękniętych stawów
• szybkość sedymentacji erytrocytów (OB) lub białko C-reaktywne (CRP)
• wizualne skale analogowe bólu, funkcji, oceny globalnej

Przykładem wyniku złożonego jest wynik ACR20.

Jednak „złotym standardem” oceny skuteczności leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów jest jego zdolność do spowolnienia lub zatrzymania postępu radiologicznego choroby – to znaczy, że leczenie musi spowolnić lub zatrzymać rozwój nowych lub pogłębiające się nadżerki i spowalniające rozwój nowych lub postępujących zwężeń szpar stawowych. Opracowano kilka systemów oceny ilościowej tych radiologicznych objawów RZS.

Zarówno infliksymab, jak i etanercept były szeroko badane na ludziach i oba są obecnie zatwierdzone przez FDA do leczenia RZS. Początkowo, ze względu na eksperymentalny charakter tych metod leczenia, oceniano tylko pacjentów z długotrwałym, ciężkim RZS, a zidentyfikowanym wynikiem była kliniczna (ale nie radiologiczna) poprawa. Chociaż wielu z tych pacjentów nie powiodło się wiele konwencjonalnych metod leczenia RZS (takich jak metotreksat, złoto itp.), odpowiedzi kliniczne na inhibitory TNF były satysfakcjonująco silne i szybkie. Ostatnio pacjenci z e Arly były celem badań, a ich reakcje były podobnie silne. Jeszcze bardziej przekonujące są dane radiograficzne zarówno u pacjentów z wczesną, jak i późną chorobą, które pokazują zdolność leków anty-TNF do spowolnienia lub zatrzymania uszkodzeń radiologicznych u większości pacjentów.

Dane te stanowią „dowód słuszności” w ludzi, że TNF jest rzeczywiście ważnym patogennym mediatorem uszkodzeń stawów w RZS. Być może najbardziej intrygujące w tych badaniach jest to, że celowanie (hamowanie) pojedynczej cytokiny może głęboko zmienić naturalną historię tej choroby.

Potencjalne skutki uboczne i środki ostrożności

TNF odgrywa ważną rolę w obronie żywiciela, szczególnie w zabijaniu mikroorganizmów wewnątrzkomórkowych, takich jak Listeria i mykobakterie, oraz w indukowaniu apoptozy niektórych komórek nowotworowych. terminowe zahamowanie TNF może prowadzić do zwiększonej częstości występowania infekcji i nowotworów złośliwych. Ponadto, ponieważ środki te są białkami modyfikowanymi genetycznie, które będą wielokrotnie podawane przez długi czas w leczeniu choroby przewlekłe, kwestie immunogenności i reakcje po wstrzyknięciu wymagają dokładnej analizy.

• reakcje w miejscu wstrzyknięcia
• infekcje
• złośliwość
• immunogenność

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Zarówno w przypadku etanerceptu, jak i infliksymabu, reakcje związane z wstrzyknięciem stanowią najczęstszy i powtarzalny efekt uboczny, chociaż rzadko ograniczają podawanie leków. Reakcje pojawiają się wcześnie po rozpoczęciu leczenia, są na ogół łagodne i samoograniczające się, zmniejszają się, a następnie całkowicie ustępują po wielokrotnym podaniu.

Infekcje

Liczne badania na ludziach i zwierzętach wykazują znaczenie TNF -jako obrona przed zakażeniem organizmami wewnątrzkomórkowymi, takimi jak Listeria i mykobactaeria, budzi obawy o możliwość nasilenia zakażeń z przewlekłym zahamowaniem TNF. TNF wzrasta w krążeniu ogólnoustrojowym po podaniu endotoksyny lub bakterii, a TNF razem z IL-1 są odpowiedzialne za fizjologiczne zmiany obserwowane we wstrząsie septycznym. Myszy z niedoborem TNF-a > przez celowanie genowe nie mają pęcherzyków pierwotnych komórek B i wykazują upośledzoną humoralną odpowiedź immunologiczną zarówno na antygeny T zależne, jak i niezależne od T. Myszy z niedoborem TNF-a, TNFR1 (p55) lub TNFR2 (p75) są wysoce podatne na zakażenie Listeria monocytogenes. W badaniu klinicznym na ludziach leczenie wstrząsu septycznego etanerceptem powodowało zwiększoną śmiertelność u pacjentów z drobnoustrojami Gram-dodatnimi.

Pomimo tych obaw kontrolowane badania kliniczne z samym etanerceptem lub w skojarzeniu z metotreksatem nie wykazały wzrostu pod względem częstotliwości, rodzaju lub ciężkości zakażeń. Jednak w jednym badaniu z infliksymabem badacze zgłosili po jednym zgonie z powodu gruźlicy i kokcydiomikozy. Ponieważ infliksymab i etanercept zostały zatwierdzone przez FDA i są dostępne na rynku, odnotowano wyższą niż oczekiwano liczbę przypadków gruźlicy i zakażeń grzybiczych. Wydaje się, że są one częstsze w przypadku infliksymabu, być może z powodu różnic w stechiometrii i wolniejszej „dysocjacji” infliksymabu w porównaniu z etanerceptem. Obecnie zaleca się dokładne badanie przesiewowe pacjentów w kierunku utajonej i aktywnej gruźlicy przed rozpoczęciem terapii anty-TNF . Wskazane jest również uważne monitorowanie pod kątem zakażenia u pacjentów leczonych inhibitorami TNF.

Nowotwory

Układ odpornościowy odgrywa ważną rolę w wykrywaniu nowotworów złośliwych, aw szczególności TNF , w wyzwalaniu apoptozy niektórych typów komórek nowotworowych zostało już odnotowane. Dlatego też zwiększone ryzyko nowotworu jest teoretycznie niepokojące w przypadku przewlekłego, długotrwałego zahamowania TNF. Niestety, krótkoterminowe badania kliniczne nie mogą odpowiednio odpowiedzieć na to pytanie. Po 3 latach obserwacje pacjentów leczonych inhibitorami TNF w badaniach klinicznych, jednak nie zaobserwowano jeszcze widocznego wzrostu częstości lub rodzaju nowotworów.Jednak ostateczne odpowiedzi dotyczące ryzyka złośliwości czekają na dane dotyczące leczenia długoterminowego w szerszej populacji. Utworzono rejestry w celu zebrania tych danych.

Immunogenecity

Infliksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym zawierającym 25% mysiej sekwencji w miejscu wiązania TNF. Niepokojący jest potencjał sekwencji mysiej do wywołania odpowiedzi przeciw infliksymabowi lub ludzkiemu przeciwciałom anty-chimerycznym, co ograniczyłoby skuteczność terapeutyczną. Takie przeciwciała rzeczywiście zostały znalezione, ale można je stłumić przez jednoczesne stosowanie metotreksatu. Wpływ tych przeciwciał na skuteczność terapeutyczną pozostaje niejasny.

Chociaż etanercept składa się wyłącznie z sekwencji ludzkiej, neoepitopy mogą powstawać w łączących się regionach receptora TNF i regionu Fc immunoglobuliny, które mogą wywoływać anty- odpowiedź przeciwciał na etanercept. Nie wydaje się to mieć znaczenia. W dwóch opublikowanych badaniach nieblokujące przeciwciała przeciwko etanerceptowi wykryto tylko u 2 pacjentów i nie miały one znaczącego wpływu na skuteczność.

O niejasnej etiologii i znaczeniu klinicznym stanowi rozwój niskich mian przeciwciał -przeciwciała dwuniciowego DNA (anty-ds-DNA) u pacjentów leczonych infliksymabem i etanerceptem. Uważa się, że przeciwciała anty-ds-DNA są specyficzne dla tocznia rumieniowatego układowego. Jednakże, ogólnie rzecz biorąc, pacjenci leczeni infliksymabem lub etanerceptem, u których rozwinęły się te przeciwciała, nie wykazują chorób podobnych do toczniowych.

Wniosek

Badania in vitro sugerują, że TNF jest krytycznym i proksymalnym mediatorem szlak zapalny w stawie reumatoidalnym. Dowód słuszności tej hipotezy został obecnie dostarczony przez badania na zwierzętach i próby kliniczne. Zahamowanie TNF nie tylko dramatycznie zmniejsza markery stanu zapalnego, ale także spowalnia lub zatrzymuje uszkodzenia strukturalne, a efekty te wydają się być równie silne we wczesnej fazie choroby, jak w późnej. W kategoriach ludzkich ta skuteczność powinna przełożyć się na mniejszą niepełnosprawność funkcjonalną i wyższą jakość życia.

Silne odpowiedzi na leczenie inhibitorami TNF w reumatoidalnym zapaleniu stawów i nieswoistych zapaleniach jelit prawdopodobnie będą wierzchołkiem góry lodowej. Każda przewlekła (niezakaźna) choroba zapalna, która jest głównie wywoływana przez makrofagi, może być potencjalnym celem terapii anty-TNF. Na przykład trwają obecnie badania pilotażowe mające na celu ocenę skuteczności inhibitorów TNF w ziarniniakowatości Wegenera, łuszczycowym zapaleniu stawów, zastoinowej niewydolności serca i innych chorobach.

Potencjalny udział interleukiny-1, niezależnie od TNF-a, w przewlekłych stanach zapalnych pozostaje do wyjaśnienia, ale jest prawdopodobne, że łączone podejście do hamowania obu monokin będzie nawet silniejsze niż każde jedno podejście. Wreszcie, powrót aktywności choroby, który występuje po zaprzestaniu terapii anty-TNF, jest otrzeźwiającym przypomnieniem, że kaskada zapalna została przerwana przez neutralizację TNF, ale nie zajęto się podstawową przyczyną (przyczynami) choroby. / p>

1. Moreland LW, Heck Jr. LW i Koopman WJ. Środki biologiczne do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Arthritis Rheum40: 397409, 1997.
2. Le J i Vilcek, J. 1Tumor necrosis factor and interleukin-1: Cytokiny o wielu nakładających się aktywnościach biologicznych. Lab Invest56: 234248, 1987.
3. Wallach Varfolomeev EE, Malinin NL, Goltsev YV, Kovalenko AV i Boldin MP. Receptor czynnika martwicy nowotworu i mechanizmy sygnalizacyjne Fas. Annu Rev Immunol17: 331367, 1999.
4. Bazzoni F i Beutler, B. The tumor necrosis factor ligand and receptor family. New Engl J Med334: 17171725, 1996.
5. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Long-Fox A, Charles P, Katsikis P, Brennan FM, Walker J, Bijl H, Ghrayeb J i Woody JN. Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów chimerycznymi przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko czynnikowi martwicy nowotworu a. Arthritis Rheum12: 16811690, 1993.
6. Mori L, Iselin S, De Libero G i Lesslauer W. Osłabienie zapalenia stawów wywołanego kolagenem u pacjentów leczonych receptorem TNF typu 1 (TNFR1) -IgG1 o masie 55 kDa i TNFR1 myszy z niedoborem. J Immunol157: 3178-3182, 1996.
7. Keffer J, Probert, L., Cazlaris, H., Georgopoulos, S., Kasalaris, E., Kioussis, D., and Kollias, G. Transgenic myszy wykazujące ludzki czynnik martwicy nowotworu: predykcyjny model genetyczny zapalenia stawów. EMBO10: 4025-4031, 1991.
8. Maini RN, Breedveld FC, Kalden J.R., et al. Skuteczność terapeutyczna wielokrotnych dożylnych wlewów przeciwnowotworowego czynnika martwicy nowotworów, przeciwciała monoklonalnego w połączeniu z niskimi dawkami cotygodniowych metotreksatu w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Arthritis Rheum41: 1552-1563, 1998.
9. Maini R, St. Clair EW, Breedveld F, Furst D, et al. Infliksymab (chimeryczny czynnik martwicy nowotworów, przeciwciało monoklonalne) w porównaniu z placebo u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących jednocześnie metotreksat: randomizowane badanie III fazy. Lancet354: 1932-1939, 1999.
10. Lipsky, P, van der Heijde DM, St. Clair EW, Furst DE, et al.Infliksymab i metotreksat w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. New Engl J Med 343: 1594-1602, 2000.
11. Moreland, C., Smith, M.F., Eidlen, D., Arend, W.P. Antagonista receptora interleukiny 1 (IL1RA) iL.W., Baumgartner, SW, Schiff, MH, Tindall, EA, Fleischmann, RM, Weaver, AL, Ettlinger, RE, Cohen, S., Koopman, WJ, Mohler, K., Widmer, MB i Blosch, CM 1997. Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów rekombinowanym białkiem fuzyjnym receptora ludzkiego czynnika martwicy nowotworów (p75) -Fc. New Engl J Med337: 141-147, 1997.
12. Bathon J, Martin RW, Fleischmann, et al. Porównanie etanerceptu i metotreksatu u pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów. New Engl J Med343: 1586-1593, 2000.
13. Rothe J, Lesslauer W, Lotscher H, Lang Y, Koebel P, Kontgen F i Althage A. Myszy bez receptora czynnika martwicy nowotworu 1 są oporne na toksyczność zależną od TNF, ale są bardzo podatne na zakażenie Listeria monocytogenes. Nature364: 798-802, 1993.
14. Fisher CJ, Agosti JM, Opal SM, Lowry SF, Balk RA, Sadoff JC, Abraham E, Schein RM i Benjamin E. Leczenie wstrząsu septycznego z guzem receptor czynnika martwicy: białko fuzyjne Fc. N Engl J Med334: 1697-1702, 1996.