Plany powstania muzeum zostały ogłoszone w październiku 1989 roku, około 2½ roku po śmierci Warhola. W momencie ogłoszenia dzieła o wartości szacowanej na 80 milionów dolarów zostały przekazane nowo ogłoszone muzeum przez AWFVA i Dia Art Foundation. Thomas N. Armstrong III, który był dyrektorem Whitney Museum of American Art w latach 1974-1990, został pierwszym dyrektorem muzeum w 1993 roku. Matt Wrbican dołączył do personel muzeum przed jego otwarciem, prowadzący inwentaryzację rzeczy Warhola w Nowym Jorku, i stał się archiwistą i ekspertem w dziedzinie pracy Warhola.

Do 1993 roku 88 000 stóp kwadratowych (8200 m2 ) magazyn przemysłowy i jego szeroko zakrojone remonty kosztowały około 12 milionów dolarów, a AWFVA przekazała ponad 1000 prac Warhola o wartości ponad 55 milionów dolarów, kwota ta wzrosła do około 3000 dzieł.

13 maja –14, 1994, w weekend otwarcia muzeum odwiedziło około 25 000 zwiedzających. Armstrong, jego założyciel, zrezygnował e miesiące po otwarciu; w chwili rezygnacji muzeum utrzymywało „napięte stosunki” z AWFVA i Carnegie Institute, jego sponsorem finansowym, chociaż The New York Times nie mógł znaleźć nikogo zaangażowanego, kto powiedziałby, czy te tarcia odegrały rolę w życiu Armstronga rezygnacji.

1 listopada 1997 roku AWFVA przekazała muzeum wszystkie prawa autorskie do filmów i nagrań wideo Warhola.

W 2013 roku ogłoszono, że na Manhattanie w Nowym Jorku rozwój Essex Crossing na Lower East Side, aneks do głównego muzeum w Pittsburghu, miał zostać otwarty do 2017 r. Jednak muzeum ogłosiło w marcu 2015 r., że porzuciło plany otwarcia aneksu nowojorskiego.

W październiku 2019 roku w archiwum odkryto taśmę audio z publicznie nieznaną muzyką Lou Reeda, opartą na książce Warhola „The Philosophy of Andy Warhol: From A to B and Back Again” z 1975 roku w muzeum w Pittsburghu.