Do publikacji: maj 4, 2015 r.

Po raz pierwszy naukowcy zidentyfikowali istniejący lek, który spowalnia wzrost najbardziej śmiercionośnego guza mózgu u dzieci.

Lek ten ograniczył wzrost guza w naczyniu laboratoryjnym i poprawił czas przeżycia myszy, którym wszczepiono guz do mózgu, według naukowców ze Stanford University School of Medicine we współpracy z kolegami z innych instytucji. Praca jest godna uwagi, ponieważ choroba, rak pnia mózgu zwany rozlanym mostem wewnętrznym glejaka, prawie zawsze prowadzi do zgonu i nie ma skutecznego leczenia.

Artykuł opisujący odkrycia został opublikowany online 4 maja w Nature Medicine.

„Przeprowadzono ponad 200 prób klinicznych chemioterapii leki na DIPG i żaden nie wykazał żadnych korzyści w zakresie przeżycia ”- powiedziała dr n. med. Michelle Monje, adiunkt neurologii na Uniwersytecie Stanforda i starszy autor artykułu. „Ale te badania zostały przeprowadzone, zanim dowiedzieliśmy się cokolwiek o wyjątkowej biologii tego guza”.

Chociaż dane przedkliniczne z nowego badania są zachęcające, Monje ostrzegła, że lek panobionstat wymaga dalszych testów w ściśle monitorowane badanie kliniczne na ludziach. Zespół badawczy planuje teraz takie badanie u dzieci z DIPG. Panobinostat został niedawno zatwierdzony przez Food and Drug Administration do leczenia jednej z postaci raka krwi.

Lek naprawia nowe badania wykazały, że część maszynerii komórkowej, o której wiadomo, że jest uszkodzona w komórkach nowotworowych DIPG, wykazały nowe badania. „Kluczową wadę komórek nowotworowych DIPG koryguje panobinostat” – powiedziała Monje, która również leczy pacjentów z DIPG w swojej roli neuroonkolog dziecięcy w Lucile Packard Children’s Hospital w Stanford. Jednak nowe dane pokazały również, że niektóre komórki DIPG rozwijają oporność na lek, co oznacza, że prawdopodobnie będzie musiał być łączony z innymi lekami, aby osiągnąć najlepsze wyniki u ludzi. „Nie sądzę, żeby to było lekarstwo, ale myślę, że to pomoże” – powiedziała.

Niszczycielska diagnoza

DIPG dotyka 200-400 dzieci w wieku szkolnym w w Stanach Zjednoczonych każdego roku, a wskaźnik przeżycia pięcioletniego wynosi mniej niż 1 procent; połowa pacjentów umiera w ciągu dziewięciu miesięcy od postawienia diagnozy. Promieniowanie daje jedynie chwilową ulgę w rozwoju guza. Ponadto jest nieoperacyjne: Rośnie przez pień mózgu, w którym kontroluje się oddychanie i bicie serca, „ze zdrowymi i chorymi komórkami splątanymi jak dwa kolory wełny splecione razem” – powiedziała Monje.

Guz również był trudny do zbadania. Ponieważ nie jest usuwany chirurgicznie ani nie jest zazwyczaj poddawany biopsji, przez dziesięciolecia naukowcom brakowało tkanki DIPG do zbadania w laboratorium. Zmieniło się to około sześć lat temu, kiedy Monje i inni naukowcy zaczęli prosić rodziny pacjentów o rozważenie oddania guzów do badań po śmierci pacjentów. W rezultacie w 2009 roku badanie przeprowadzone przez Monje jako pierwsze na świecie donosiło o utworzeniu linii komórek DIPG, które można było badać w naczyniu. Niedawno naukowcy ustalili, że 80 procent guzów DIPG ma mutację w histonie 3, jednym z białek pakujących DNA. Mutacja uszkadza regulację DNA w komórkach zaangażowanych w raka – forma zmiany epigenetycznej.

Nie sądzę, żeby to było lekarstwo, ale myślę, że pomoże.

W nowym badaniu zespół badawczy przebadał 16 linii komórkowych DIPG pochodzących z guzów pacjentów pod kątem 83 możliwych leków chemioterapeutycznych, wystawiając komórki na działanie małych próbek każdego leku. Leki wybrano, ponieważ uważano, że mogą mieć potencjalny wpływ na guzy mózgu i były już stosowane u ludzi lub były opracowywane do użytku u ludzi.

Z 83 leków tylko niewielka liczba wykazała obiecujące działanie w spowolnieniu guza wzrost komórek. Zespół prześledził sześć relacji dawka-odpowiedź leków na komórkach DIPG i wybrał panobinostat do dalszych badań. Następnie potwierdzili siłę i mechanizm panobinostatu przeciwko DIPG i wykazali, że normalizuje on niektóre szkodliwe zmiany epigenetyczne w komórkach, a także zmniejsza ekspresję genów związanych ze wzrostem komórek rakowych.

Zespół dodatkowo wykazał, że , u myszy z guzami DIPG wszczepionymi do pnia mózgu, podanie panobinostatu bezpośrednio do pnia mózgu spowolniło wzrost guza. Podali również lek ogólnoustrojowo, wstrzykując go myszom z guzami DIPG i wykazali, że wystarczająca ilość panobinostatu dociera do pnia mózgu, aby przedłużyć przeżycie zwierząt.

W naczyniu komórki DIPG, które przetrwały początkowe dawki panobinostatu badanie wykazało, że rozwinęła się oporność na lek.Jednak zespół odkrył również, że substancja chemiczna o nazwie GSKJ4, która wcześniej wykazała hamowanie komórek DIPG, działała synergistycznie z panobinostatem, z dwoma środkami przeciwdziałającymi znanym mechanizmom dysfunkcji epigenetycznej w komórkach DIPG. Chociaż GSKJ4 nie jest zatwierdzony jako lek, odkrycie stwarza możliwość opracowania kombinacji leków do leczenia DIPG.

„Celem jest leczenie multimodalne”

„Oczywiście następny krok ma dowiedzieć się, co możemy bezpiecznie połączyć z panobinostatem, aby zwiększyć jego skuteczność ”- powiedziała Monje. Oprócz planowanych badań klinicznych, które sprawdzą, czy sam panobinostat poprawia czas przeżycia u dzieci z DIPG, jej zespół przeprowadzi również badania przesiewowe innych leków w w połączeniu z panobinostatem. „Celem jest multimodalne leczenie w celu poprawy wyników u dzieci z DIPG” – powiedziała.

Głównymi autorami artykułu są dr Yujie Tang, stypendysta z tytułem doktora w Stanford; Dr Catherine Grasso, stypendystka podoktorancka na Oregon Health & Science University; i dr Nathalene Truffaux, absolwentka Uniwersytetu Paris-Sud.

Inni współautorzy Stanforda to doktoranci dr Lining Liu i dr Wenchao Sun; współpracownicy nauk przyrodniczych: Pamelyn Woo, Anitha Ponnuswami i Spenser Chen; i Tessa Johung, studentka medycyny.

Inni starsi autorzy to Charles Keller, MD, który był na Oregon Health & Science University, kiedy przeprowadzono badania i jest obecnie dyrektor naukowy i tymczasowy dyrektor wykonawczy Instytutu Rozwoju Terapii Nowotworowej Dzieci w Fort Collins w Kolorado; Dr Jacques Grill na Uniwersytecie Paris-Sud; oraz dr Ranadip Pal, profesor nadzwyczajny inżynierii elektrycznej i komputerowej na Texas Tech University.

Współpracowali z naukowcami z Université d’Evry-Val d’Essone we Francji; Texas Children’s Cancer Center i Baylor College of Medicine; Uniwersytet Johna Hopkinsa; National Cancer Institute; VU University Medical Center w Amsterdamie; Centrum Medyczne Szpitala Dziecięcego w Cincinnati; Szpital dla Dzieci Chorych i Uniwersytet w Toronto w Kanadzie; National Health Systems dla dzieci w Waszyngtonie; i Szpital Uniwersytecki Navarra w Hiszpanii.

Fundusze na badania zostały zapewnione przez The Lyla Nsouli Foundation, Children’s Oncology Group, the DIPG Collaborative (The Cure Starts Now Foundation, Reflections of Grace Foundation, Smiles for Sophie Foundation, Cancer-Free Kids Foundation, Carly’s Crusade Foundation, Jeffrey Thomas Hayden Foundation, Soar with Grace Foundation), Accelerate Brain Cancer Cures Foundation, CureSearch for Childhood Cancer oraz the Team Julian Foundation.

dostarczone przez National Institutes of Health (grant K08NS070926), Alex’s Lemonade Stand Foundation, McKenna Claire Foundation, Connor Johnson Memorial Fund, Dylan Jewett Memorial Fund, Elizabeth Stein Memorial Fund, Dylan Frick Memorial Fund, Abigail Jensen Memorial Fund, Zoey Ganesh Memorial Fund , Wayland Villars DIPG Foundation, Jennifer Kranz Memorial Fund, Unravel Pediatric Cancer, Virginia & DK Ludwig Fund for Cancer Research, Price Family Charitable Fund, Matthew Larson Foundation, Godfrey Family Fund in Memory of Fiona Penelope, Child Health Research Institute at Stanford, Anne T. and Robert M. Bass Endowed Faculty Scholarship in Pediatric Cancer and Blood Diseases, Etoile de Martin, Foundation LEMOS i Le Defi de Fortunee, Scott Carter Foundation, Semmy Foundation, Department of Defense, Marie Curie (fundacja w Wielkiej Brytanii), hiszpańskie Ministerstwo Zdrowia, St. Baldrick’s Foundation i Iron Matt Foundation.

Informacje na temat Wydziału Neurologii Stanforda & Nauk neurologicznych, które również wspierały te prace, są dostępne pod adresem http://neurology.stanford.edu.