• CYP-enzymen
  • In vitro
    • In vitro markerreacties
    • In vitro selectieve remmers
    • In vitro inductoren
  • Geneesmiddelen voor klinische index
    • Substraten voor klinische index
    • Remmers voor klinische index
    • Klinisch indexinductoren
  • Voorbeelden van klinische substraten, remmers en inductoren
    • Klinische substraten
    • Klinische remmers
    • Klinische inductoren
• Transporters
  • In vitro
    • In vitro substraten
    • In-vitro-remmers
  • Voorbeelden van klinische substraten, remmers en inductoren
    • Klinische substraten
    • Klinische remmers

Tabel 1-1: Voorbeelden van in vitro markerreacties voor door P450 gemedieerd metabolisme (26-9-2016)

* Beveel het gebruik van 2 structureel niet-gerelateerde CYP3A4 / 5-substraten aan voor evaluatie van in vitro CYP3A4 / 5-remming.

Tabel 1-2: Voorbeelden van in vitro selectieve remmers voor P450-gemedieerd metabolisme (26-9-2016)

De meeste chemische remmers zijn niet specifiek voor een individueel CYP-enzym. De selectiviteit en potentie van remmers moet worden geverifieerd in dezelfde experimentele omstandigheden met probesubstraten voor elk CYP-enzym.

* Tijdsafhankelijke remmers. ** Er is in vitro geen selectieve remmer beschikbaar voor CYP2C19- en CYP2B6-gemedieerde metabolismen. De hier vermelde remmers kunnen samen met andere informatie worden gebruikt, zoals metabolische profielen die zijn verkregen uit expressiesystemen met één enzym.

Tabel 1-3.Voorbeelden van in vitro-inductoren voor door P450 gemedieerd metabolisme (26-9-2016)

Tabel 2-1: voorbeelden van klinische indexsubstraten voor P450-gemedieerd metabolisme (voor gebruik in klinische DDI-onderzoeken met index) (9/26 / 2016)

* Opmerking : Indexsubstraten vertonen voorspelbaar een toename van de blootstelling als gevolg van remming of inductie van een bepaalde metabole route en worden vaak gebruikt in prospectieve klinische DDI-onderzoeken. Zie sectie IV.A.2. van het belangrijkste klinische DDI-richtsnoer voor details. Gevoelige indexsubstraten zijn indexgeneesmiddelen die een toename van de AUC van ≥5-voudig laten zien met sterke indexremmers van een gegeven metabole route in klinische DDI-onderzoeken. Matig gevoelige substraten zijn geneesmiddelen die een toename in AUC van ≥2 tot < 5-voudig laten zien met sterke indexremmers van een bepaalde metabole route in klinische DDI-onderzoeken.

Deze tabel is opgesteld om voorbeelden te geven van klinisch gevoelige of matig gevoelige indexsubstraten en is niet bedoeld als een uitputtende lijst. Indexsubstraten in deze tabel werden geselecteerd op basis van hun gevoeligheid, specificiteit, veiligheidsprofielen en voldoende aantal gerapporteerde klinische DDI-onderzoeken met verschillende in vivo-remmers (≥ 3 voor CYP3A of ≥ 2 voor CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 en 2D6) . DDI-gegevens werden verzameld op basis van een zoekopdracht in de Metabolism and Transport Drug Interaction Database van de University of Washington, en de lijst met referenties is hier beschikbaar.

(a) We hebben momenteel geen gevoelige indexsubstraten voor CYP2B6.
(b) Ook OATP1B1-substraat.
(c) Matig gevoelige substraten.
(d) S-lansoprazol is een gevoelig substraat in CYP2C19 EM-proefpersonen.

Afkortingen:
AUC: oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve; CYP: cytochroom P450; DDI: geneesmiddel-geneesmiddelinteractie; EM: uitgebreide metabolizer; OATP1B1: organisch anion transporterend polypeptide 1B1.

Tabel 2-2: Voorbeelden van klinische indexremmers voor door P450 gemedieerde metabolismen (voor gebruik in index klinische DDI-onderzoeken) (26-9-2016)

Opmerking: Indexremmers remmen het metabolisme voorspelbaar via een bepaalde route en worden vaak gebruikt in prospectieve klinische DDI-onderzoeken. Zie sectie IV.A.2. van de belangrijkste begeleidingsdocumenten voor details. Sterke en matige remmers zijn geneesmiddelen die de AUC van gevoelige index-substraten van een gegeven metabole route respectievelijk ≥5-voudig en ≥2 tot < 5-voudig verhogen.

Deze tabel is opgesteld om voorbeelden te geven van klinische indexremmers en is niet bedoeld als een uitputtende lijst. Indexremmers die in deze tabel worden vermeld, werden geselecteerd op basis van potentie en selectiviteit van remming, veiligheidsprofielen en voldoende aantal gerapporteerde klinische DDI-onderzoeken met verschillende in vivo-substraten. DDI-gegevens werden verzameld op basis van een zoekopdracht in de Metabolism and Transport Drug Interaction Database van de University of Washington, en de lijst met referenties is hier beschikbaar.

(a) Sterke remmer van CYP1A2 en CYP2C19, en matige remmer van CYP2D6 en CYP3A.
(b) We hebben momenteel geen indexremmers voor CYP2B6.
(c) Sterke remmer van CYP2C8, zwakke remmer van CYP2B6 en remmer van OATP1B1. De glucoronidemetaboliet is ook een remmer van CYP2C8 en OATP1B1.
(d) Sterke remmer van CYP2C8 en remmer van OATP1B1 en OAT3. De glucoronidemetaboliet is ook een remmer van CYP2C8 en OATP1B1.
(e) Sterke remmer van CYP2C19 en matige remmer van CYP2C9 en CYP3A.
(f) Sterke remmers van CYP2C19 en CYP2D6. (g) P-gp-remmer (gedefinieerd als degene die de AUC van digoxine verhogen tot ≥1,25-voudig).

Afkortingen:
AUC: oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve; CYP: cytochroom P450; DDI: geneesmiddel-geneesmiddelinteractie; OATP1B1: organisch anion transporterend polypeptide 1B1; OAT3: organische aniontransporteur 3; P-gp: P-glycoproteïne.

Tabel 2-3: Voorbeelden van klinische indexinductoren voor P450-gemedieerde metabolismen (voor gebruik in index klinische DDI-onderzoeken) (26-9-2016)

Opmerking: Indexinductoren induceren op voorspelbare wijze het metabolisme via een bepaalde route en worden vaak gebruikt in prospectieve klinische DDI-onderzoeken. Zie sectie IV.A.2. van de belangrijkste begeleidingsdocumenten voor details. Sterke en matige indexinductoren zijn geneesmiddelen die de AUC van gevoelige indexsubstraten van een bepaalde metabole route met respectievelijk ≥80% en ≥50% tot < 80% verlagen.

Deze tabel is opgesteld om voorbeelden te geven van klinische indexinductoren en is niet bedoeld als een uitputtende lijst. Indexinductoren die in deze tabel worden vermeld, werden geselecteerd op basis van de potentie van inductie, veiligheidsprofielen en aantal gerapporteerde klinische DDI-onderzoeken met verschillende in vivo-substraten (≥ 2 substraten). DDI-gegevens werden verzameld op basis van een zoekopdracht in de Metabolism and Transport Drug Interaction Database van de University of Washington, en de lijst met referenties is hier beschikbaar.

(a) Sterke inductor van CYP1A2, CYP2C19, CYP3A en matig inductor van CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(b) Sterke inductor van CYP3A en matige inductor van CYP1A2, CYP2C19.

Afkortingen:
AUC: gebied onder de concentratie-tijdcurve; CYP: cytochroom P450; DDI: geneesmiddel-geneesmiddelinteractie.

Tabel 3-1: Voorbeelden van klinische substraten voor P450-gemedieerd metabolisme (voor gelijktijdig gebruik van klinische DDI-onderzoeken en / of geneesmiddeletikettering) (12/03/2019)

Opmerking: Gevoelige substraten zijn geneesmiddelen die in klinische DDI-onderzoeken een toename van de AUC van ≥5 keer aantonen met sterke indexremmers van een bepaalde metabole route. Matig gevoelige substraten zijn geneesmiddelen die in klinische DDI-onderzoeken een toename in AUC van ≥2 tot < 5-voudig laten zien met sterke indexremmers van een bepaalde metabole route. Gevoelige substraten van CYP3A met een ≥10-voudige toename van de AUC door gelijktijdige toediening van sterke indexremmers worden boven de stippellijn weergegeven. Andere eliminatieroutes kunnen ook bijdragen aan de eliminatie van de substraten die in de bovenstaande tabel worden vermeld en dienen in overweging te worden genomen bij het beoordelen van het potentieel voor geneesmiddelinteractie.

Deze tabel is opgesteld om voorbeelden te geven van klinische substraten en is niet bedoeld als een volledige lijst. DDI-gegevens werden verzameld op basis van een zoekopdracht in de Metabolism and Transport Drug Interaction Database van de University of Washington.

(a) Opgesomd op basis van een in vivo inductiestudie en het waargenomen effect kan gedeeltelijk worden toegeschreven aan inductie van andere pathway (s).
(b) OATP1B1-substraat.
(c) Lijst op basis van farmacogenetische onderzoeken.
(d) S-lansoprazol is een gevoelig substraat bij CYP2C19 EM-proefpersonen.
(e) Gevoelig substraat van CYP2D6 en matig gevoelig substraat van CYP3A.
(f) Meestal toegediend aan patiënten in combinatie met ritonavir, een sterke CYP3A-remmer.
(g) Zure vorm is een OATP1B1-substraat

Afkortingen:
AUC: oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve; CYP: cytochroom P450; DDI: geneesmiddel-geneesmiddelinteractie; EM: uitgebreide metabolizer; OATP1B1: organisch anion transporterend polypeptide 1B1.

Tabel 3-2: Voorbeelden van klinische remmers voor P450-gemedieerde metabolismen (voor gelijktijdig gebruik van klinische DDI-onderzoeken en / of geneesmiddeletikettering) (03/06/2020)

Opmerking: sterke, matige en zwakke remmers zijn geneesmiddelen die de AUC van gevoelige indexsubstraten van een bepaalde metabole route ≥5-voudig, ≥2 tot < verhogen 5-voudig en ≥1,25 tot < 2-voudig. Sterke CYP3A-remmers die een ≥10-voudige toename in AUC van gevoelige indexsubstraat (en) veroorzaken, worden boven de stippellijn weergegeven.

Deze tabel is opgesteld om voorbeelden van klinische remmers te geven en is niet bedoeld als uitputtende lijst. DDI-gegevens werden verzameld op basis van een zoekopdracht in de Metabolism and Transport Drug Interaction Database van de University of Washington.

(a) Sterke remmer van CYP1A2 en CYP2C19. Matige remmer van CYP3A en zwakke remmer van CYP2D6.
(b) Matige remmer van CYP2C8 en zwakke remmer van CYP2B6.
(c) Sterke remmer van CYP2C19 en zwakke remmer van CYP2B6.
(d) Sterke remmer van CYP2C19 en CYP3A, en zwakke remmer van CYP2B6.
(e) Sterke remmer van CYP2C8 en remmer van OATP1B1 en OAT3.
(f) Sterke remmer van CYP2C19 en matige remmer van CYP2C9 en CYP3A. (g) Sterke remmers van CYP2C19 en CYP2D6.
(h) P-gp-remmer (gedefinieerd als degene die de AUC van digoxine verhogen tot ≥1,25-voudig).
(i) Sterke remmers van CYP3A en zwakke remmer van CYP2D6.
(j) Ritonavir is wordt in de klinische praktijk meestal gegeven in combinatie met andere anti-hiv- of anti-HCV-geneesmiddelen. Voorzichtigheid is geboden bij het extrapoleren van het waargenomen effect van ritonavir alleen naar het effect van combinatieregimes op CYP3A-activiteiten.
(k) Het effect van grapefruitsap varieert sterk van merk tot merk en is afhankelijk van de concentratie, dosis en bereiding. Studies hebben aangetoond dat het kan worden geclassificeerd als een ‘sterke CYP3A-remmer’ wanneer een bepaald preparaat werd gebruikt (bijv. Een hoge dosis, dubbele sterkte) of als een ‘matige CYP3A-remmer’ wanneer een ander preparaat werd gebruikt (bijv. Een lage dosis, een enkele sterkte).
(l) De classificatie is gebaseerd op onderzoeken die zijn uitgevoerd met intraveneus toegediende conivaptan.
(m) Diltiazem verhoogde de AUC van bepaalde gevoelige CYP3A-substraten (bijv. buspiron) meer dan vijfvoudig.

Afkortingen:
AUC: oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve; CYP: cytochroom P450; DDI: geneesmiddel-geneesmiddelinteractie; HIV: humaan immunodeficiëntievirus; HCV: hepatitis C-virus; OATP1B1: organisch anion transporterend polypeptide 1B1; OAT3: organische aniontransporteur 3; P-gp: P-glycoproteïne.

Tabel 3-3: Voorbeelden van klinische inductoren voor P450-gemedieerde metabolismen (voor gelijktijdig gebruik van klinische DDI-onderzoeken en / of geneesmiddeletikettering) (12/03/2019)

Opmerking: sterke, matige en zwakke inductoren zijn geneesmiddelen die de AUC van gevoelige indexsubstraten van een bepaalde metabole route verlagen met ≥80%, ≥50% tot < 80%, en ≥20% tot < 50%, respectievelijk.

Deze tabel is opgesteld om voorbeelden te geven van klinische indexinductoren en is niet bedoeld als uitputtende lijst. DDI-gegevens werden verzameld op basis van een zoekopdracht in de Metabolism and Transport Drug Interaction Database van de University of Washington.

(a) Sterke inductor van CYP3A en matige inductor van CYP1A2, CYP2C19.
(b) Sterke inductor van CYP2C19, CYP3A en matige inductor van CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(c) Matige inductor van CYP1A2 met een dosis van 800 mg / dag ritonavir (niet met andere anti-HIV-geneesmiddelen). Effect op CYP1A2 bij lagere doses ritonavir is onbekend.
(d) Zwakke inductor van CYP2B6, CYP2C9 en CYP2C19. Classificatie is gebaseerd op onderzoeken die zijn uitgevoerd met ritonavir zelf (niet met andere anti-hiv-geneesmiddelen) in doses van 100-200 mg / dag, hoewel in de literatuur grotere effecten zijn gemeld voor hoge doses ritonavir.
(e) Sterke inductor van CYP2B6, CYP3A en zwakke inductor van CYP2C9.
(f) Matige inductor van CYP2B6, CYP2C19 en CYP3A.
(g) Sterke inductor van CYP3A en matige inductor van CYP2C9, en CYP2C19.
(h ) Het effect van sint-janskruid varieert sterk en is afhankelijk van de bereiding.
(i) Gebaseerd op het effect van 200 mg modafinil per dag. Een hogere dosis (400 mg / dag) modafinil had een groter inductie-effect op CYP3A.

Afkortingen:
AUC: oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve; CYP: cytochroom P450; DDI: geneesmiddel-geneesmiddelinteractie.

Tabel 4-1: Voorbeelden van in vitro substraten voor transporters (9/26/2016)

Opmerking:
(a) Ook een substraat van OATP1B3.
(b) Ook een substraat van OATP’s.
(c) Ook een substraat van MRP2.
(d) Ook een substraat van MRP3.
(e) Ook een substraat van P-gp.
(f) Ook een substraat van NTCP.
(g) Selectief substraat van OATP1B3 (vs. OATP1B1).
(h) De Ki-waarde wordt lager geschat in remmingsonderzoeken. Deze stof heeft de juiste kenmerken van een merkermedicijn.
(i) Selectief substraat van OATP1B1 (vs. OATP1B3). Er wordt gemeld dat de geschatte Ki-waarde in remmingsstudies meestal lager is.
(j) Ook een substraat van BCRP.
(k) Ook een substraat van OAT3.
(l) Selectief substraat van OATP1B3 (versus OATP1B1). Toevoeging van albumine aan het studiesysteem moet worden overwogen om de effecten van niet-specifieke absorptie te verminderen.
(m) Ook een substraat van OATP1B1.
(n) Ook een substraat van OAT1.
(o) Substraat van OCT’s en MATE’s.

Deze tabel is opgesteld om voorbeelden te geven van in vitro substraten voor verschillende transporters en is niet bedoeld als een uitputtende lijst.

Tabel 4-2: voorbeelden van in vitro remmers voor transporters (9/26/2016)

Deze tabel is opgesteld om voorbeelden te geven van in vitro remmers voor verschillende transporteiwitten en is niet bedoeld als een uitputtende lijst.

Tabel 5- 1: Voorbeelden van klinische substraten voor transporters (voor gebruik in klinische DDI-onderzoeken en / of medicijnetikettering) (12/03/2019)

Opmerking:
Criteria voor het selecteren van klinische substraten zijn als volgt:

• P-gp: (1) AUC-voudige toename ≥2 met gelijktijdige toediening van verapamil of kinidine en (2) in vitro transport door P-gp-expressiesystemen, maar niet uitgebreid gemetaboliseerd.
• BCRP: (1) AUC-fold-increas e≥2 met farmacogenetische wijziging van ABCG2 (421C > A) en (2) in vitro transport door BCRP-expressiesystemen.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) AUC-voudige toename ≥2 met rifampicine (enkele dosis) of cyclosporine A gelijktijdige toediening, of farmacogenetische wijziging van SLCO1B1 (521T > C) en (2) in vitro transport door OATP1B1- of OATP1B3-expressiesystemen.
• OAT1 / OAT3: (1) AUC-voudige toename ≥ 1,5 met gelijktijdige toediening van probenecide, (2) fractie onveranderd uitgescheiden in urine als een onveranderd medicijn ≥ 0,5, en (3) in vitro transport door OAT1- of OAT3-expressiesystemen.
• OCT2 / MATE: goed ingeburgerd substraat van kationisch transportsysteem (metformine).

Deze tabel is opgesteld om voorbeelden te geven van klinische substraten voor verschillende transporteurs en is niet bedoeld als een uitputtende lijst. DDI-gegevens werden verzameld op basis van een zoekopdracht in de Metabolism and Transport Drug Interaction Database van de University of Washington.

(a) In-vitrogegevens suggereerden een hogere bijdrage van OATP1B3 dan OATP1B1.
(b) In vitro en farmacogenetische gegevens suggereerden een hogere bijdrage van OATP1B1 dan OATP1B3.
(c) In-vitrogegevens suggereerden een hogere bijdrage van OAT1 dan OAT3.
(d) in-vitrogegevens suggereerden een hogere bijdrage van OAT3 dan OAT1.
(e) Fexofenadine is een substraat voor zowel P-gp als OATP1B.

Afkortingen:
AUC: oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve.

Tabel 5-2: Voorbeelden van klinische remmers voor transporters (voor gebruik in klinische DDI-onderzoeken en geneesmiddeletikettering) (26-9-2016)

Opmerking:
Criteria voor het selecteren van in vivo remmers zijn als volgt:

• P-gp: (1) AUC-voudige toename van digoxine ≥2 met gelijktijdige toediening en (2) in vitro remmer.
• BCRP: (1) AUC-voudige toename van sulfasalazine ≥1,5 bij gelijktijdige toediening en (2) in vitro remmer. Cyclosporine A en eltrombopag werden ook opgenomen, hoewel de beschikbare DDI-informatie betrekking had op rosuvastatine, waar remming van zowel BCRP als OATP’s mogelijk heeft bijgedragen aan de waargenomen interactie.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) AUC-vouwverhoging ≥2 voor ten minste één van de klinische substraten in Tabel 2-3 met gelijktijdige toediening en (2) in-vitro-remmer.
• OAT1 / OAT3: (1) AUC-voudige toename ≥1,5 voor ten minste één van klinische substraten in Tabel 2-3 met gelijktijdige toediening en (2) in vitro remmer. <. i = “” >
• OCT2 / MATE: (1) AUC-voudige toename van metformine ≥ 1,5 bij gelijktijdige toediening en (2) in vitro remmer.

Deze tabel is opgesteld om voorbeelden te geven van klinische remmers voor verschillende transporteiwitten en is niet bedoeld als een uitputtende lijst. DDI-gegevens werden verzameld op basis van een zoekopdracht in de Metabolism and Transport Drug Interaction Database van de University of Washington.

(a) De meeste P-gp-remmers remmen ook CYP3A. (b) In vivo gegevens suggereerden specifieke remming van OAT1.

Afkortingen:
AUC: gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve.