Voor publicatie: mei 4, 2015

Voor het eerst hebben wetenschappers een bestaand medicijn geïdentificeerd dat de groei van de dodelijkste hersentumor bij kinderen vertraagt.

Het medicijn remde de groei van de tumor in een laboratoriumschaal en verbeterde de overlevingstijd van muizen die de tumor in hun hersenen hadden geïmplanteerd, aldus onderzoekers van de Stanford University School of Medicine, in samenwerking met collega’s van andere instellingen. Het werk is opmerkelijk omdat de ziekte, een hersenstamkanker genaamd diffuus intrinsiek pontine glioom, is bijna altijd dodelijk en er is geen effectieve behandeling voor.

Een paper met de bevindingen werd online gepubliceerd op 4 mei in Nature Medicine.

“Er zijn meer dan 200 klinische onderzoeken naar chemotherapie geweest. medicijnen voor DIPG, en geen enkele heeft er een aangetoond overlevingsvoordeel, ”zei Michelle Monje, MD, PhD, assistent-professor neurologie aan Stanford en een senior auteur van het artikel. “Maar die onderzoeken werden uitgevoerd voordat we iets wisten over de unieke biologie van deze tumor.”

Hoewel de preklinische gegevens in de nieuwe studie bemoedigend zijn, waarschuwde Monje dat het medicijn, panobionstat, verder moet worden getest in een nauwlettend gemonitord klinisch onderzoek bij mensen. Het onderzoeksteam plant nu een dergelijk onderzoek bij kinderen met DIPG. Panobinostat is onlangs goedgekeurd door de Food and Drug Administration voor de behandeling van een vorm van bloedkanker.

Het medicijn herstelt een een deel van de cellulaire machinerie waarvan bekend is dat ze defect zijn in DIPG-tumorcellen, toonde het nieuwe onderzoek aan. “Een belangrijk ding dat mis is met DIPG-kankercellen wordt gecorrigeerd door panobinostat”, zei Monje, die ook DIPG-patiënten behandelt in haar rol als een kinderneuro-oncoloog in het Lucile Packard Children’s Hospital Stanford. De nieuwe gegevens toonden echter ook aan dat sommige DIPG-cellen resistentie tegen het medicijn ontwikkelen, wat betekent dat het waarschijnlijk moet worden gecombineerd met andere medicijnen om de beste resultaten bij mensen te bereiken. “Ik denk niet dat dit een remedie is, maar ik denk wel dat het zal helpen”, zei ze.

Een verwoestende diagnose

DIPG treft 200-400 schoolgaande kinderen in de Verenigde Staten elk jaar en heeft een overlevingspercentage van vijf jaar van minder dan 1 procent; de helft van de patiënten overlijdt binnen negen maanden na de diagnose. Straling geeft slechts een tijdelijk uitstel van de groei van de tumor. Bovendien is het onbruikbaar: het groeit door de hersenstam, waar ademhaling en hartslag worden gecontroleerd, “met de gezonde en zieke cellen verward als twee aan elkaar gebreide kleuren wol”, zei Monje.

De tumor is ook moeilijk te bestuderen. Omdat het niet operatief wordt verwijderd en ook niet typisch wordt gebiopteerd, ontbrak het de onderzoekers decennia lang aan DIPG-weefsel om in een laboratorium te onderzoeken. Dat veranderde ongeveer zes jaar geleden, toen Monje en andere wetenschappers de families van patiënten begonnen te vragen om na het overlijden van patiënten tumoren te doneren voor onderzoek. Als gevolg hiervan was in 2009 een studie onder leiding van Monje de eerste ter wereld die melding maakte van de oprichting van een reeks DIPG-cellen die in een schaal konden worden bestudeerd. Onlangs hebben onderzoekers vastgesteld dat 80 procent van de DIPG-tumoren een mutatie heeft in histon 3, een van de eiwitten die DNA verpakt. De mutatie beschadigt de regulatie van DNA in cellen die bij kanker betrokken zijn – een vorm van epigenetische verandering.

Ik denk niet dat dit een remedie is, maar ik denk wel dat het zal helpen.

In de nieuwe studie screende het onderzoeksteam 16 DIPG-cellijnen afgeleid van tumoren van patiënten tegen 83 mogelijke chemotherapie-geneesmiddelen, waarbij cellen werden blootgesteld aan kleine monsters van elk medicijn. De medicijnen werden gekozen omdat men dacht dat ze mogelijke effecten hadden tegen hersentumoren en al bij mensen werden gebruikt of werden ontwikkeld voor menselijk gebruik.

Van de 83 medicijnen was slechts een klein aantal veelbelovend voor het vertragen van tumoren. groei van cellen. Het team volgde zes van de dosis-responsrelaties van de geneesmiddelen op DIPG-cellen en selecteerde panobinostat voor verder onderzoek. Ze bevestigden vervolgens de potentie en het mechanisme van panobinostat tegen DIPG en toonden aan dat het enkele van de schadelijke epigenetische veranderingen in de cellen normaliseerde en ook de expressie van genen die geassocieerd zijn met de groei van kankercellen, verminderde.

Het team toonde verder aan dat , bij muizen met DIPG-tumoren geïmplanteerd in hun hersenstammen, vertraagde het toedienen van panobinostat rechtstreeks in de hersenstam de tumorgroei. Ze gaven het medicijn ook systemisch door het in muizen met DIPG-tumoren te injecteren, en toonden aan dat voldoende panobinostat de hersenstam bereikte om de overleving van de dieren te verlengen.

In een schaal, DIPG-cellen die de initiële doses panobinostat overleefden. enige resistentie tegen het medicijn ontwikkeld, ontdekte de studie.Het team ontdekte echter ook dat een chemische stof genaamd GSKJ4, waarvan eerder was aangetoond dat het DIPG-cellen remt, synergetisch werkte met panobinostat, waarbij de twee middelen bekende mechanismen van epigenetische disfunctie in de DIPG-cellen tegenwerken. Hoewel GSKJ4 niet is goedgekeurd als medicijn, vergroot de bevinding de mogelijkheid om combinaties van medicijnen te ontwikkelen om DIPG te behandelen.

‘Het doel is multimodale behandeling’

“Het is duidelijk dat de volgende stap is om erachter te komen wat we veilig kunnen combineren met panobinostat om de werkzaamheid ervan te vergroten, “zei Monje. Naast de geplande klinische studie, die zal testen of panobinostat alleen de overlevingstijd van kinderen met DIPG verbetert, zal haar team ook andere geneesmiddelen screenen op combinatie met panobinostat. “Het doel is multimodale behandeling om de resultaten voor kinderen met DIPG te verbeteren”, zei ze.

De hoofdauteurs van het artikel zijn Yujie Tang, PhD, een postdoctoraal onderzoeker aan Stanford; Catherine Grasso, PhD, een postdoctoraal onderzoeker bij Oregon Health & Science University; en Nathalene Truffaux, PhD, een afgestudeerde student aan de Universiteit van Paris-Sud.

Andere Stanford-co-auteurs zijn postdoctorale wetenschappers Lining Liu, PhD, en Wenchao Sun, PhD; biowetenschappelijke onderzoeksmedewerkers Pamelyn Woo, Anitha Ponnuswami en Spenser Chen; en Tessa Johung, een geneeskundestudent.

Andere senior auteurs zijn Charles Keller, MD, die aan de Oregon Health & Science University was toen het onderzoek werd uitgevoerd en is nu wetenschappelijk directeur en interim uitvoerend directeur van het Children’s Cancer Therapy Development Institute in Fort Collins, Colorado; Jacques Grill, MD, PhD, aan de Universiteit van Paris-Sud; en Ranadip Pal, PhD, universitair hoofddocent elektrotechniek en computertechnologie aan de Texas Tech University.

Ze werkten samen met wetenschappers van de Université d’Evry-Val d’Essone in Frankrijk; Texas Children’s Cancer Center en Baylor College of Medicine; Johns Hopkins University; het National Cancer Institute; VU medisch centrum te Amsterdam; Cincinnati Children’s Hospital Medical Center; het ziekenhuis voor zieke kinderen en de universiteit van Toronto in Canada; National Health Systems voor kinderen in Washington, DC; en het Universitair Ziekenhuis van Navarra in Spanje.

Financiering voor het onderzoek werd verstrekt door The Lyla Nsouli Foundation, de Children’s Oncology Group, de DIPG Collaborative (The Cure Starts Now Foundation, Reflections of Grace Foundation, Smiles for Sophie Foundation, Cancer-Free Kids Foundation, Carly’s Crusade Foundation, Jeffrey Thomas Hayden Foundation, Soar with Grace Foundation), Accelerate Brain Cancer Cures Foundation, CureSearch for Childhood Cancer en de Team Julian Foundation.

Extra financiering was verstrekt door de National Institutes of Health (subsidie K08NS070926), Alex’s Lemonade Stand Foundation, McKenna Claire Foundation, Connor Johnson Memorial Fund, Dylan Jewett Memorial Fund, Elizabeth Stein Memorial Fund, Dylan Frick Memorial Fund, Abigail Jensen Memorial Fund, Zoey Ganesh Memorial Fund , Wayland Villars DIPG Foundation, Jennifer Kranz Memorial Fund, Unravel Pediatric Cancer, Virginia & DK Ludwig-fonds voor kankeronderzoek, Price Family Charitable Fund, Matthew Larson Foundation, Godfrey Family Fund ter nagedachtenis aan Fiona Penelope, Child Health Research Institute in Stanford, Anne T. en Robert M. Bass hebben een facultaire studiebeurs in pediatrische kanker en bloedziekten, Etoile de Martin, Stichting LEMOS en Le Defi de Fortunee, Scott Carter Foundation, Semmy Foundation, Ministerie van Defensie, Marie Curie (een stichting in het Verenigd Koninkrijk), Spaans Ministerie van Volksgezondheid, St. Baldrick’s Foundation en Iron Matt Foundation.

Informatie over Stanford’s Department of Neurology & Neurological Sciences, die ook het werk ondersteunde, is beschikbaar op http://neurology.stanford.edu.