door Joan Bathon, MD (oprichter en directeur van Johns Hopkins Arthritis Center en Johns Hopkins Arthritis Center Website, 1999-2010; huidige aansluiting, Columbia University)

Noot van de directeur van de website: Dr. Bathon leidde een van de baanbrekende onderzoeken naar etanercept die de werkzaamheid ervan bij reuamtoïde artritis aantoonde, de zogenaamde ERA-studie. Haar bijdragen op het gebied van RA strekken zich uit van klinische onderzoeken tot een beter begrip van hart- en vaatziekten bij RA. Hoewel sommige informatie over beschikbare TNF’s in dit specifieke artikel mogelijk verouderd is, hebben we dit “klassieke” artikel bewaard als onderdeel van ons archief om een belangrijk historisch perspectief te bieden van deze middelen, die nu een standaard onderdeel zijn van ons behandelingsarmamentarium.

• Inleiding
• TNF- en TNF-receptoren
• Ontwikkeling van TNF-remmers
• Dierstudies
• Klinische proeven bij mensen
• Mogelijke bijwerkingen en voorzorgsmaatregelen
• Conclusie

Inleiding

De ontwikkeling van remmers van tumornecrosefactor (TNF) evolueerde van een gerichte bench-to-bedside-benadering waarin lessen die zijn geleerd uit fundamenteel pathofysiologisch onderzoek werden getest bij patiënten met slopende chronische ontstekingsziekten, in het bijzonder reumatoïde artritis (RA) .Voor zover alle eerdere behandelingen voor RA voornamelijk voortkwamen uit toevallige observaties, TNF-remmers vertegenwoordigen de eerste “rationeel gebaseerde” behandeling, evenals de f eerste door de FDA goedgekeurde recombinante eiwitten (“biologische geneesmiddelen”) voor de behandeling van RA.

Hoewel een door T-cel gemedieerd, antigeenspecifiek proces ongetwijfeld cruciaal is voor het ontstaan van RA, is aanhoudende ontsteking minstens even afhankelijk op cytokineproductie door synoviale macrofagen en fibroblasten die op een autocriene of paracriene manier op elkaar kunnen inwerken. Tumornecrosefactor-a (TNF-a) en interleukine-1 (IL-1) zijn de belangrijkste van macrofagen afgeleide cytokinen die aanwezig zijn in het reumatoïde gewricht en beide induceren de synthese en secretie van synoviale fibroblasten van matrix-afbrekende proteasen, prostanoïden, interleukine. -6 (IL-6), interleukine-8 (IL-8) en granulocyt-macrofaag koloniestimulerende factor (GM-CSF). Daarom heeft de aandacht zich gericht op de remming van TNF-a als een manier om RA te behandelen.

TNF- en TNF-receptoren

Tumornecrosefactor werd oorspronkelijk genoemd vanwege zijn vermogen om necrose van getransplanteerde tumorcellen bij muizen. De zuivering en klonering van een molecuul genaamd “cachectine”, dat verspilling veroorzaakt bij chronische ziekten, bleek vervolgens identiek te zijn aan TNF-a. TNF wordt voornamelijk geproduceerd door macrofagen en, in mindere mate, door lymfocyten. Het is een van 17 bekende leden van een familie van polypeptiden die binden aan een overeenkomstige familie van receptoren. De polypeptideliganden worden gekenmerkt door een gemeenschappelijke kernsequentie waarvan wordt voorspeld dat ze 10 b-sheet-vormende sequenties bevat, en omvatten TNF-a, lymfotoxin-aand-b, Fas ligand, CD40-ligand en andere (Tabel I hieronder). TNF-ais aanvankelijk gesynthetiseerd en tot expressie gebracht als een transmembraanmolecuul, waarvan het extracellulaire deel vervolgens wordt gesplitst door TNF-aconverting enzyme (TACE) om het oplosbare molecuul van 17 kDa vrij te maken. Oplosbaar TNF -circuleert als een homotrimeer en gebruikt zijn verwante receptoren op celoppervlakken.

Tabel I Geselecteerde leden van de TNF-ligand / receptorsuperfamilie *.
Ligands	Receptors
Lymphotoxin-a TNF-a Lymphotoxin-b OX40L CD40L FasL CD27L CD30L 4-1BB	TNF-R1 en -RII TNF- RI en -RII LT-bR OX40 CD40 Fas CD27 CD30 4-1BB
* Dit is geen volledige lijst. Zie referentie 4 voor een volledige lijst van TNF-liganden en receptoren en bijgewerkte nomenclatuur.

In tegenstelling tot de relatief beperkte synthese van TNF-aby-macrofagen en T-cellen, worden TNF-receptoren (TNF-R) door bijna elke zoogdiercel tot expressie gebracht. Deze alomtegenwoordige expressie, in combinatie met celspecifieke effectormoleculen die worden geactiveerd door de TNF-R, kan de verscheidenheid aan effecten van TNF verklaren, waaronder apoptose, de synthese van proteïne- en lipide-ontstekingsmoleculen en transcriptiefactoren. In tegenstelling tot andere liganden van de TNF-R-familie die binden aan een enkele receptor, kunnen TNF en lymfotoxine-a binden aan elk van de twee TNF-R, aangeduid als TNF-RI (of p55) en TNF-RII (of p75). . Interactie van TNF met zijn receptor veroorzaakt een conformatieverandering en dimerisatie of clustering van receptoren die op hun beurt de cellulaire respons triggeren. TNF-R kan, net als hun ligand, door TACE van het celoppervlak worden afgesplitst, maar men neemt aan dat oplosbaar TNF-R slechts in kleine hoeveelheden aanwezig is in verhouding tot membraangebonden TNF-R.

Ontwikkeling van TNF-remmers

De twee strategieën voor het remmen van TNF die tot nu toe het meest uitgebreid zijn bestudeerd, bestaan uit monoklonale anti-TNF-antilichamen en oplosbare TNF-receptoren (sTNF-R) (tabel II). Beide constructen zullen theoretisch binden aan circulerend TNF-a, waardoor het vermogen ervan om celmembraan-gebonden TNF-receptoren te activeren en ontstekingsroutes te activeren wordt beperkt. Oplosbare TNF-R, maar geen anti-TNF-antilichamen, zouden ook aan lymfotoxine binden.

De best bestudeerde van de monoklonale anti-TNF-antilichamen is infliximab (Remicade®), oorspronkelijk cA2 genoemd. Infliximab is een chimeer monoklonaal anti-TNFa-antilichaam van mens / muis dat bestaat uit de constante gebieden van menselijk (Hu) IgG1κ, gekoppeld aan het Fv-gebied van een neutraliserend muizen-anti-HuTNFa-antilichaam met hoge affiniteit. Het antilichaam vertoont een hoge affiniteit (Ka 1010 / mol) voor recombinant en natuurlijk huTNFa en neutraliseert door TNF gemedieerde cytotoxiciteit en andere functies in vitro. Vanwege het potentieel voor een immuunreactie op de muizeneiwitcomponenten van een chimeer antilichaam, is een alternatieve strategie geweest om een volledig menselijk anti-TNF monoklonaal antilichaam te ontwikkelen. Eén zo’n antilichaam, bekend als D2E7, ook bekend als adalumimab, werd gegenereerd door faagdisplaytechnologie. Een murien anti-TNF monoklonaal antilichaam met hoge affiniteit werd gebruikt als een sjabloon voor geleide selectie, die volledige vervanging van de zware en lichte ketens van de muis door menselijke tegenhangers en daaropvolgende optimalisatie van de antigeenbindingsaffiniteit omvat. D2E7 (HumiraTM) kreeg in december 2002 goedkeuring van de FDA.

In de tweede benadering van TNF-remming zijn oplosbare TNF-R ontworpen als fusie-eiwitten waarin het extracellulaire ligand-bindende deel van het huTNF- RI of huTNF-RII is gekoppeld aan een menselijk immunoglobuline-achtig molecuul. Hoewel men denkt dat TNF-RI de meeste biologische effecten van TNF in vivo medieert, lijken geconstrueerde sTNF-RI- en sTNF-RII-constructen beide effectieve in vivo remmers van TNF te zijn. Etanercept (sTNF-RII: Fc; Enbrel®) is de best bestudeerde van de sTNF-R en is goedgekeurd voor de behandeling van reumatoïde artritis bij volwassenen en kinderen. Het is een dimeer construct waarin twee sTNF-RII (p75) zijn gekoppeld aan het Fc-gedeelte van menselijk IgG1. De dimere receptor heeft een significant hogere affiniteit voor TNF-a dan de monomere receptor (50-1000 maal hoger), en de koppeling aan de Fc-structuur verlengt de halfwaardetijd van het construct in vivo significant. Hoewel het ook een onnatuurlijke koppelingsplaats heeft, kwamen anti-etanercept-antilichamen niet vaak voor. Een ander mechanisme voor het verlengen van de halfwaardetijd van monomere receptoren is via conjugatie met polyethyleenglycol. Eén zo’n construct, PEG-sTNF-RI (p55), heeft werkzaamheid aangetoond in verschillende diermodellen van artritis en bevindt zich nu in vroege klinische onderzoeken (zie hieronder).

Dierstudies

Er bestaan verschillende bewijslijnen in diermodellen die het belang van TNF-a bij de pathogenese van menselijke RA ondersteunen. Hoewel van geen enkel diermodel van inflammatoire artritis wordt gedacht dat het menselijke RA volledig nabootst, hebben dierstudies belangrijke informatie opgeleverd over inflammatoire mediatoren en hun potentieel als therapeutische doelen bij ziekten bij de mens. Het meest overtuigend zijn de volgende bevindingen:

• Verhoogde niveaus van TNF-a in de gewrichten van muizen met collageen-geïnduceerde artritis (CIA)
• Verbetering of preventie van CIA met anti -TNF-blokkerende antilichamen
• Spontane ontwikkeling van inflammatoire artritis bij transgene muizen die TNF-a tot overexpressie brengen

Studies bij muizen met CIA.

Collageen-geïnduceerd artritis (CIA) bij de muis wordt geïnduceerd door immunisatie van gevoelige muizenstammen met natief type II collageen. Macroscopisch duidelijke artritis treedt op tussen dag 28-35 na immunisatie en houdt enkele maanden aan tot de gewrichten ankylose.CIA deelt verschillende histopathologische kenmerken met RA, waaronder mononucleaire celinfiltratie en synoviale celhyperplasie resulterend in pannusvorming met vernietiging van bot en kraakbeen. Bij zowel RA als CIA wordt de ziektegevoeligheid beperkt door MHC klasse II-allelen en zijn autoreactieve T-cellen prominent aanwezig in het gewricht met beperking in het gebruik van VbT-celreceptoren. Vanwege deze overeenkomsten is CIA een veelgebruikt experimenteel model voor RA.

Net als bij RA hebben verschillende onderzoeken met CIA-muizen verhoogde TNF-spiegels in de artritisgewrichten aangetoond. Om het niveau van cytokine-expressie tijdens de CIA vast te stellen, werden onlangs CIA-muizen wekelijks opgeofferd vanaf dag 21, vóór het begin van klinische artritis. Cytokine-mRNA-niveaus in gewrichtsweefsel werden gemeten met zeer kwantitatieve RNA-beschermingstesten. Niveaus van TNF-a waren vroeg in het CIA-ziekteverloop verhoogd en bleven op hoge niveaus tot in de latere stadia bestaan. Verhoogde TNF-amRNA-niveaus werden ook gevonden in macroscopisch en microscopisch niet-betrokken gewrichten. Wekelijkse behandeling van CIA-muizen met een neutraliserend hamster-monoklonaal antilichaam tegen TNF-a voorafgaand aan het begin van artritis, verbeterde de ernst van de ziekte zowel histologisch als klinisch, hoewel de incidentie van artritis niet veranderde. Antilichaambehandeling die kort na het begin van artritis begon, had een soortgelijk maar minder uitgesproken effect op het verminderen van de ernst van de artritis. Anti-TNF-therapie was niet effectief als deze 7 dagen na het begin van artritis werd gegeven. Van belang was dat het gebruik van een polyklonaal antilichaam tegen IL-1 en IL-1b effectief was bij CIA bij zowel vroege als late ziekte. De effectiviteit van anti-TNF-therapie alleen bij vroege ziekte bij CIA bij muizen staat in schril contrast met de werkzaamheid van TNF-remmers bij mensen met zowel vroege als langdurige RA (zie Klinische onderzoeken hieronder).

Soortgelijke resultaten waren ook. verkregen met behulp van een sTNF-R1-IgG1-fusie-eiwitconstruct. Toediening van het sTNF-R1-IgG1 beginnend vóór het begin van artritis verminderde de ernst van artritis maar verschilde ook van de monoklonale antilichaamstudies door het verminderen van de incidentie van artritis. Muizen met een tekort aan TNF-R1 door gentargeting waren resistent tegen de ontwikkeling van CIA, wat het belang van TNF-R1 bevestigt, mogelijk door het mediëren van door TNF geïnduceerde expressie van adhesiemoleculen en infiltratie van mononucleaire cellen in de gewrichtsruimte.

Transgene muizen die tot overexpressie komen. humaan TNF-a.

Transgene muizen die een gemodificeerd humaan TNF-atransgen tot expressie brengen, ontwikkelen spontaan een chronische polyartritis die verder bewijs levert voor de directe betrokkenheid van TNF bij de pathogenese van humaan RA. Muizen die een menselijk TNF-transgen dragen met een gemodificeerd 3′-gebied van een menselijk globine-gen, vertonen gedereguleerde expressie van menselijk TNF, wat resulteert in een lage expressie van TNF in de gewrichten en een verscheidenheid aan andere organen. Daarentegen vertoonden muizen die een wild-type humaan TNF-transgen droegen, op geschikte wijze gereguleerde TNF-expressie. Muizen met gedereguleerde TNF-expressie ontwikkelden een chronische symmetrische polyartritis met histologische kenmerken vergelijkbaar met menselijke RA. Dit proces vereiste geen specifieke genetische achtergrond bij de doelmuizen.

Ondanks de verschillen met menselijke RA, ondersteunen deze diermodellen TNF sterk als een belangrijk doelwit voor therapeutische interventie.

Mens Klinische onderzoeken

Omdat de veiligheid van de TNF-remmers bij mensen onbekend was, waren vroege onderzoeken bij RA gericht op patiënten met een ernstige, langdurige ziekte die niet adequaat reageerden op conventionele behandelingen zoals methotrexaat, goudzouten, immunosuppressiva en anderen. Meer recentelijk, toen de veiligheid van deze middelen zich ontvouwde, waren patiënten met juveniele RA en volwassenen met vroege RA het doelwit. Een evolutie in de selectie van onderzoeksresultaten heeft ook plaatsgevonden doordat eerdere onderzoeken zich concentreerden op klinische parameters als eindpunten, terwijl recentere onderzoeken zich concentreerden op structurele (radiografische) eindpunten.

Enkele van de klinische gegevens die hebben geleid tot de FDA-goedkeuring van twee anti-TNF-therapieën voor de behandeling van RA zal worden gepresenteerd. De te bespreken middelen zijn:

• infliximab – muis-mens chimeer anti-menselijk TNF-antilichaam
• etanercept – oplosbare p75 TNF-receptor gekoppeld aan Fc-gedeelte van IgG

Relevante resultaten die worden beoordeeld in klinische onderzoeken van mogelijke therapieën voor RA zijn onder meer individuele klinische parameters, samengestelde scores die meerdere klinische parameters integreren en radiografische scores.

Voorbeelden van individuele klinische parameters omvatten:

• aantal gevoelige gewrichten
• aantal gezwollen gewrichten
• bezinkingssnelheid van erytrocyten (ESR) of C-reactief proteïne (CRP)
• visuele analoge schalen voor pijn, functie, globale beoordeling

Een voorbeeld van een samengestelde score is de ACR20-score.

De “gouden standaard” voor het evalueren van de doeltreffendheid van een behandeling bij reumatoïde artritis is echter het vermogen om de radiografische progressie van de ziekte te vertragen of te stoppen – dat wil zeggen dat de behandeling de ontwikkeling van nieuwe of vergrote erosies en vertragen de ontwikkeling van nieuwe of progressieve gewrichtsspleetvernauwing. Er zijn verschillende scoresystemen ontwikkeld om deze radiologische manifestaties van RA te kwantificeren.

Zowel infliximab als etanercept zijn uitgebreid bestudeerd bij menselijke proefpersonen, en beide zijn nu door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van RA. In eerste instantie, vanwege de experimentele aard van deze behandelingen, werden alleen patiënten met langdurige, ernstige RA geëvalueerd en het vastgestelde resultaat was klinische (maar niet radiologische) verbetering. Hoewel veel van deze patiënten meerdere conventionele behandelingen voor RA hadden gefaald (zoals methotrexaat, goud, enz.), waren de klinische reacties op de TNF-remmers verheugend robuust en snel. Meer recentelijk waren patiënten met e arly-ziekte is het doelwit van onderzoek en hun reacties waren even robuust. Nog overtuigender zijn de radiografische gegevens bij zowel vroege als late ziektepatiënten, die aantonen dat anti-TNF-middelen de radiografische schade bij de meeste patiënten kunnen vertragen of stoppen.

Deze gegevens vormen een ‘proof of concept’ in mensen dat TNF inderdaad een belangrijke pathogene mediator is van gewrichtsschade bij RA. Misschien wel het meest intrigerend aan deze onderzoeken is dat het richten (remmen) op een enkele cytokine de natuurlijke geschiedenis van deze ziekte ingrijpend kan veranderen.

Mogelijke bijwerkingen en voorzorgsmaatregelen

TNF speelt een belangrijke rol bij de afweer van de gastheer, vooral bij het doden van intracellulaire micro-organismen zoals Listeria en mycobacteriën, en bij het induceren van apoptose van sommige tumorcellen. remming van TNF op de lange termijn kan leiden tot een verhoogde incidentie van infectie en maligniteit. Bovendien, aangezien deze middelen genetisch gemanipuleerde eiwitten zijn die herhaaldelijk gedurende lange perioden zullen worden gegeven voor de behandeling van c chronische ziekten, immunogeniteitsproblemen en injectiereacties vereisen nauwkeurig onderzoek.

• reacties op de injectieplaats
• infecties
• maligniteit
• immunogeniteit

Reacties op de injectieplaats

Met zowel etanercept als infliximab vertegenwoordigen injectiereacties de meest frequente en consistente bijwerking, hoewel ze zelden de toediening van de geneesmiddelen beperken. Reacties treden kort na het begin van de behandeling op, zijn over het algemeen mild en zelfbeperkt, nemen af en verdwijnen vervolgens volledig bij herhaalde dosering.

Infecties

Meerdere onderzoeken bij mensen en dieren tonen het belang van TNF aan -als een verdediging tegen infectie met intracellulaire organismen zoals Listeria en mycobactaeria, waardoor bezorgdheid ontstaat over de mogelijkheid van verhoogde infecties met chronische TNF-remming. TNF is verhoogd in de systemische circulatie na toediening van endotoxine of bacteriën, en TNF samen met IL-1 zijn verantwoordelijk voor de fysiologische veranderingen die worden waargenomen bij septische shock. Muizen die deficiënt zijn in TNF-a > door gentargeting missen primaire B-celfollikels en vertonen verminderde humorale immuunresponsen op zowel T-afhankelijke als T-onafhankelijke antigenen. Muizen met een tekort aan TNF-a, TNFR1 (p55) of TNFR2 (p75) zijn zeer vatbaar voor infectie door Listeria monocytogenes. In een klinische studie bij mensen resulteerde de behandeling van septische shock met etanercept in een verhoogde mortaliteit bij patiënten met grampositieve organismen.

Ondanks deze zorgen lieten gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept alleen of in combinatie met methotrexaat geen toename zien. in frequentie, type of ernst van infecties. In één onderzoek met infliximab rapporteerden de onderzoekers echter elk één sterfgeval als gevolg van tuberculose en coccidiomycose. Aangezien infliximab en etanercept door de FDA zijn goedgekeurd en commercieel verkrijgbaar zijn, is een hoger dan verwacht aantal gevallen van tbc en schimmelinfecties gemeld. Deze lijken vaker voor te komen bij infliximab, misschien als gevolg van de verschillen in stoichiometrie en de langzamere “off-rate” van infliximab in vergelijking met etanercept. Zorgvuldige screening van patiënten op latente en actieve tuberculose voordat een anti-TNF-therapie wordt gestart, wordt nu aanbevolen. Zorgvuldige controle op infectie bij patiënten die met TNF-remmers worden behandeld, is ook geïndiceerd.

Maligniteit

Het immuunsysteem speelt een belangrijke rol bij de surveillance van maligniteit, en de rol van TNF in het bijzonder , bij het teweegbrengen van apoptose van sommige tumorceltypen. Aldus is een verhoogd risico op maligniteit van theoretisch belang bij chronische langdurige TNF-remming. Helaas kunnen klinische onderzoeken op korte termijn deze vraag niet adequaat beantwoorden. follow-ups van patiënten die in klinische onderzoeken met TNF-remmers werden behandeld, maar er is nog geen duidelijke toename van het aantal of het type maligniteiten opgedoken.Definitieve antwoorden op het risico op maligniteit wachten echter op gegevens over langdurige behandeling in een bredere populatie. Er zijn registers opgesteld om deze gegevens te verzamelen.

Immunogenecity

Infliximab is een chimeer monoklonaal antilichaam dat 25% muissequentie bevat op de bindingsplaats voor TNF. Zorgwekkend is het potentieel van de muissequentie om een anti-infliximab of humane anti-chimere antilichaamreactie op te wekken die de therapeutische werkzaamheid zou beperken. Dergelijke antilichamen zijn inderdaad gevonden, maar ze kunnen worden onderdrukt door gelijktijdig methotrexaat te gebruiken. Het effect van deze antilichamen op de therapeutische werkzaamheid blijft onduidelijk.

Hoewel etanercept volledig is samengesteld uit menselijke sequentie, kunnen neo-epitopen worden gegenereerd in de verbindingsgebieden van de TNF-receptor en het immunoglobuline Fc-gebied, wat een anti- etanercept-antilichaamrespons. Dit lijkt niet relevant te zijn. In de twee gepubliceerde onderzoeken werden niet-blokkerende anti-etanercept-antilichamen gevonden bij slechts 2 patiënten en deze hadden geen noemenswaardig effect op de werkzaamheid.

Van onduidelijke etiologie en klinische betekenis is de ontwikkeling van lage titers van anti-etanercept. -dubbelstrengs DNA-antilichamen (anti-ds-DNA) bij patiënten die worden behandeld met infliximab en etanercept. Anti-ds-DNA-antilichamen worden beschouwd als specifiek voor systemische lupus erythematosus. In het algemeen vertonen patiënten die met infliximab of etanercept werden behandeld en die deze antilichamen ontwikkelden, echter geen lupusachtige ziekten.

Conclusie

In-vitro-onderzoeken suggereerden dat TNF een kritische en proximale mediator is van de ontstekingsroute in het reumatoïde gewricht. Proof-of-concept voor deze hypothese is nu geleverd door dierstudies en klinische proeven. TNF-remming vermindert niet alleen de markers van ontsteking dramatisch, maar het vertraagt of stopt ook structurele schade, en deze effecten lijken even krachtig te zijn bij vroege ziekte als bij late ziekte. In menselijke termen zouden deze doeltreffendheid zich moeten vertalen in minder functionele beperkingen en een hogere kwaliteit van leven.

De robuuste reacties op behandeling met TNF-remmers bij reumatoïde artritis en inflammatoire darmaandoeningen zijn waarschijnlijk het topje van de ijsberg. Elke chronische (niet-infectieuze) ontstekingsziekte die voornamelijk wordt veroorzaakt door macrofagen, kan een mogelijk doelwit zijn voor anti-TNF-therapie. Er zijn nu bijvoorbeeld pilootproeven aan de gang om de werkzaamheid van TNF-remmers te evalueren bij Wegener-granulomatose, artritis psoriatica, congestief hartfalen en andere ziekten.

De mogelijke bijdrage van interleukine-1, onafhankelijk van TNF-a, bij chronische inflammatoire toestanden moet nog worden opgehelderd, maar het is waarschijnlijk dat een gecombineerde aanpak om beide monokinen te remmen zelfs krachtiger zal zijn dan elke afzonderlijke aanpak. Ten slotte is het herstel van de ziekteactiviteit die optreedt na stopzetting van de anti-TNF-therapie een ontnuchterende herinnering dat de inflammatoire cascade is onderbroken door TNF te neutraliseren, maar dat de onderliggende oorzaak (en) van de ziekte zelf niet is aangepakt. / p>

1. Moreland LW, Heck Jr. LW en Koopman WJ. Biologische middelen voor de behandeling van reumatoïde artritis. Arthritis Rheum40: 397409, 1997.
2. Le J, en Vilcek, J. 1 Tumornecrosefactor en interleukine-1: Cytokinen met meerdere overlappende biologische activiteiten. Lab Invest56: 234248, 1987.
3. Wallach Varfolomeev EE, Malinin NL, Goltsev YV, Kovalenko AV en Boldin MP. Tumornecrosefactorreceptor en Fas-signaleringsmechanismen. Annu Rev Immunol17: 331367, 1999.
4. Bazzoni F, en Beutler, B. De tumornecrosefactor-ligand- en receptorfamilies. New Engl J Med334: 17171725, 1996.
5. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Long-Fox A, Charles P, Katsikis P, Brennan FM, Walker J, Bijl H, Ghrayeb J en Woody JN. Behandeling van reumatoïde artritis met chimere monoklonale antilichamen tegen tumornecrosefactor a. Arthritis Rheum12: 16811690, 1993.
6. Mori L, Iselin S, De Libero G en Lesslauer W. Verzwakking van door collageen geïnduceerde artritis bij 55-kDa TNF-receptortype 1 (TNFR1) -IgG1 behandeld en TNFR1 deficiënte muizen. J Immunol157: 3178-3182, 1996.
7. Keffer J, Probert, L., Cazlaris, H., Georgopoulos, S., Kasalaris, E., Kioussis, D., en Kollias, G. Transgenic muizen die menselijke tumornecrosefactor tot expressie brengen: een voorspellend genetisch model van artritis. EMBO10: 4025-4031, 1991.
8. Maini RN, Breedveld FC, Kalden J.R., et al. Therapeutische werkzaamheid van meerdere intraveneuze infusies van anti-tumornecrosefactor a monoklonaal antilichaam gecombineerd met wekelijks lage dosis methotrexaat bij reumatoïde artritis. Arthritis Rheum41: 1552-1563, 1998.
9. Maini R, St. Clair EW, Breedveld F, Furst D, et al. Infliximab (chimere antitumornecrosefactor een monoklonaal antilichaam) versus placebo bij patiënten met reumatoïde artritis die gelijktijdig methotrexaat kregen: een gerandomiseerde fase III-studie. Lancet354: 1932-1939, 1999.
10. Lipsky, P, van der Heijde DM, St. Clair EW, Furst DE, et al.Infliximab en methotrexaat bij de behandeling van reumatoïde artritis. New Engl J Med 343: 1594-1602, 2000.
11. Moreland, C., Smith, M.F., Eidlen, D., Arend, W.P. Interleukine 1-receptorantagonist (IL1RA) iL.W., Baumgartner, SW, Schiff, MH, Tindall, EA, Fleischmann, RM, Weaver, AL, Ettlinger, RE, Cohen, S., Koopman, WJ, Mohler, K., Widmer, MB en Blosch, CM 1997. Behandeling van reumatoïde artritis met een recombinant humane tumornecrosefactorreceptor (p75) -Fc-fusie-eiwit. New Engl J Med337: 141-147, 1997.
12. Bathon J, Martin RW, Fleischmann, et al. Een vergelijking van etanercept en methotrexaat bij patiënten met vroege reumatoïde artritis. New Engl J Med343: 1586-1593, 2000.
13. Rothe J, Lesslauer W, Lotscher H, Lang Y, Koebel P, Kontgen F en Althage A. Muizen zonder de tumornecrosefactor-receptor 1 zijn resistent voor door TNF gemedieerde toxiciteit, maar zeer gevoelig voor infectie door Listeria monocytogenes. Nature364: 798-802, 1993.
14. Fisher CJ, Agosti JM, Opal SM, Lowry SF, Balk RA, Sadoff JC, Abraham E, Schein RM en Benjamin E. Behandeling van septische shock met de tumor necrosefactorreceptor: Fc-fusie-eiwit. N Engl J Med334: 1697-1702, 1996.