저자 : Joan Bathon, MD (Johns Hopkins Arthritis Center 및 Johns Hopkins Arthritis Center Website, 1999-2010; 현재 소속, Columbia University)

웹 사이트 디렉터의 주 : Bathon 박사는 ERA 연구라고하는 류악 토이 드 관절염에서 효능을 입증하는 etanercept의 주요 연구 중 하나를 이끌었습니다. RA 분야에 대한 그녀의 공헌은 임상 시험에서 RA의 심혈관 질환을 더 잘 이해하는 데까지 확장됩니다. 이 특정 기사에서 사용 가능한 TNF에 관한 일부 정보가 오래되었을 수 있지만, 우리는이 “클래식”기사를 아카이브의 일부로 보관하여 현재 우리 치료 장비의 표준 부분이 된 이러한 약제에 대한 중요한 역사적 관점을 제공합니다.

• 소개
• TNF 및 TNF 수용체
• TNF 억제제 개발
• 동물 연구
• 인간 임상 시험
• 잠재적 부작용 및 예방 조치
• 결론

소개

종양 괴사 인자 (TNF) 억제제 개발 만성 염증성 질환, 특히 류마티스 관절염 (RA)을 쇠약하게하는 만성 염증성 질환 환자를 대상으로 기본 병리 생리 학적 연구에서 얻은 교훈을 테스트 한 표적 벤치-투-베드 방식에서 진화했습니다. RA에 대한 모든 이전 치료가 주로 우연한 관찰에서 진화 한 한, TNF 억제제는 최초의 “합리적 기반”치료제이자 f RA 치료를위한 FDA 승인 재조합 단백질 ( “생물 제제”).

T 세포가 매개하는 항원 특이 적 과정은 의심 할 여지없이 RA의 시작에 중요하지만 지속적인 염증은 최소한 동등하게 의존합니다. 자가 분비 또는 주변 분비 방식으로 서로 작용할 수있는 활막 대 식세포 및 섬유 아세포에 의한 사이토 카인 생성 종양 괴사 인자 -a (TNF-a) 및 인터루킨 -1 (IL-1)은 류마티스 관절에 존재하는 주요 대 식세포 유래 사이토 카인이며, 둘 다 기질 분해 프로테아제, 프로 스타 노이드, 인터루킨의 활막 섬유 아세포로부터 합성 및 분비를 유도합니다. -6 (IL-6), 인터루킨 -8 (IL-8) 및 과립구-대 식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF). 결과적으로, RA를 치료하는 방법 인 TNF-aas의 억제에 관심이 집중되었습니다.

TNF 및 TNF 수용체

종양 괴사 인자 -awas는 원래 이식 된 사람의 괴사를 유발하는 능력으로 명명되었습니다. 생쥐의 종양 세포. 만성 질환에서 낭비를 일으키는 “cachectin”이라는 분자의 정제 및 복제는 이후 TNF-a와 동일한 것으로 밝혀졌습니다. TNF는 주로 대 식세포에 의해 생성되고, 그보다 적은 정도는 림프구에 의해 생성됩니다. 상응하는 수용체 패밀리에 결합하는 폴리펩티드 패밀리의 알려진 17 개의 구성원. 폴리 펩타이드 리간드는 10 개의 b- 시트 형성 서열을 포함하는 것으로 예측되는 공통 코어 서열을 특징으로하며, TNF-a, 림프 독소 -a 및 -b, Fas를 포함한다. 리간드, CD40 리간드 및 기타 (아래 표 I) TNF-ais는 처음에 막 통과 분자로 합성되고 발현되며, 이후 세포 외 부분은 TNF- 비 전환 효소 (TACE)에 의해 절단되어 가용성 17kDa 분자를 방출합니다. -동종 삼합 체로 순환하고 세포 표면의 동족 수용체와 결합합니다.

표 I TNF 리간드 / 수용체 수퍼 패밀리 *의 선택된 구성원.
리간드	수용체
Lymphotoxin-a TNF-a Lymphotoxin-b OX40L CD40L FasL CD27L CD30L 4-1BB	TNF-R1 및 -RII TNF- RI 및 -RII LT-bR OX40 CD40 Fas CD27 CD30 4-1BB
* 이것은 완전한 목록이 아닙니다. TNF 리간드 및 수용체의 전체 목록과 업데이트 된 명명법은 참조 4를 참조하십시오.

TNF-aby 대 식세포 및 T 세포의 상대적으로 제한된 합성과는 대조적으로, TNF 수용체 (TNF-R)는 거의 모든 포유류 세포에서 발현됩니다. 이 유비쿼터스 발현은 TNF-R에 의해 촉발되는 세포 특이 적 이펙터 분자와 함께 아폽토시스, 단백질 및 지질 염증 분자의 합성, 전사 인자를 포함하는 TNF의 다양한 효과를 설명 할 수 있습니다. 단일 수용체에 결합하는 TNF-R 계열의 다른 리간드와 달리, TNF 및 림프 독소 -a는 TNF-RI (또는 p55) 및 TNF-RII (또는 p75)로 지정된 두 TNF-R 각각에 결합 할 수 있습니다. . TNF와 수용체의 상호 작용은 형태 적 변화와 수용체의 이량 체화 또는 클러스터링을 유발하여 세포 반응을 유발합니다. TNF-R은 리간드와 마찬가지로 TACE에 의해 세포 표면에서 절단 될 수 있지만 가용성 TNF-R은 막 결합 TNF-R에 비해 적은 양으로 만 존재하는 것으로 여겨집니다.

TNF 억제제 개발

현재까지 가장 광범위하게 연구 된 두 가지 TNF 억제 전략은 단일 클론 항 -TNF 항체와 가용성 TNF 수용체 (sTNF-R)로 구성됩니다 (표 II). 두 구조 모두 이론적으로 순환하는 TNF-a에 결합하여 세포막 결합 TNF 수용체와 결합하고 염증 경로를 활성화하는 능력을 제한합니다. 항 -TNF 항체가 아닌 가용성 TNF-R도 림프 독소에 결합 할 것으로 예상됩니다.

단클론 항 -TNF 항체에 대해 가장 잘 연구 된 것은 원래 cA2라고하는 infliximab (Remicade®)입니다. 인플 릭시 맙은 인간 (Hu) IgG1κ의 불변 영역으로 구성된 키메라 인간 / 마우스 단일 클론 항 -TNFα 항체로, 고친 화성 중화 뮤린 항 -HuTNFα 항체의 Fv 영역에 결합됩니다. 항체는 재조합 및 천연 huTNFa에 대해 높은 친화도 (Ka 1010 / mol)를 나타내며, 시험관 내에서 TNF 매개 세포 독성 및 기타 기능을 중화합니다. 키메라 항체의 마우스 단백질 성분에 대한 면역 반응의 가능성 때문에 대체 전략은 완전한 인간 항 -TNF 단일 클론 항체를 개발하는 것이 었습니다. 아달 루미 맙으로도 알려진 D2E7로 알려진 항체 중 하나는 파지 디스플레이 기술에 의해 생성되었습니다. 고친 화성 뮤린 항 -TNF 모노클로 날 항체를 가이드 선택을위한 주형으로 사용했으며, 이는 뮤린 중쇄 및 경쇄를 인간 대응 물로 완전히 교체하고 항원 결합 친화도의 후속 최적화를 포함합니다. D2E7 (HumiraTM)은 2002 년 12 월 FDA 승인을 받았습니다.

TNF 억제에 대한 두 번째 접근법에서 가용성 TNF-R은 huTNF-의 세포 외 리간드-결합 부분이 융합 단백질로 조작되었습니다. RI 또는 huTNF-RII는 인간 면역 글로불린 유사 분자에 결합됩니다. TNF-RI는 생체 내 TNF의 생물학적 효과의 대부분을 매개하는 것으로 생각되지만, 조작 된 sTNF-RI 및 sTNF-RII 구조는 둘 다 생체 내 TNF 억제제 인 것으로 보인다. Etanercept (sTNF-RII : Fc; Enbrel®)는 sTNF-R에 대해 가장 잘 연구되었으며 성인과 어린이의 류마티스 관절염 치료 용으로 승인되었습니다. 2 개의 sTNF-RII (p75)가 인간 IgG1의 Fc 부분에 연결된 이량 체 구조입니다. 이량 체 수용체는 단량체 수용체보다 TNF-a에 대해 상당히 높은 친 화성을 가지며 (50-1000 배 더 높음) Fc 구조에 대한 연결은 생체 내에서 구조물의 반감기를 상당히 연장시킵니다. 비 자연적인 연결 부위도 있지만 항 에타너셉트 항체는 드물었습니다. 단량체 수용체의 반감기를 연장하는 또 다른 메커니즘은 폴리에틸렌 글리콜과의 접합을 통한 것입니다. 이러한 구조 중 하나 인 PEG-sTNF-RI (p55)는 여러 관절염 동물 모델에서 효능을 보였으며 현재 초기 임상 시험 중입니다 (아래 참조).

동물 연구

인간 RA의 발병 기전 인 TNF-ain의 중요성을 뒷받침하는 몇 가지 증거가 동물 모델에 존재합니다. 염증성 관절염의 동물 모델이 인간 RA를 완전히 모방하는 것으로 생각되지는 않지만 동물 연구는 염증 매개체와 인간 질병의 치료 표적으로서의 잠재력에 대한 중요한 정보를 제공했습니다. 가장 설득력있는 결과는 다음과 같습니다.

• 콜라겐 유발 성 관절염 (CIA)이있는 마우스의 관절에서 TNF-a 수치 상승
• 항암제를 사용한 CIA 개선 또는 예방 -TNF 차단 항체
• TNF-a를 과발현하는 트랜스 제닉 마우스에서 염증성 관절염의 자발적인 발달

CIA가있는 마우스 연구

콜라겐 유도 생쥐의 관절염 (CIA)은 감수성 생쥐 균주를 천연 유형 II 콜라겐으로 면역화하여 유도합니다. 육안으로 명백한 관절염은 예방 접종 후 28-35 일 사이에 발생하며 관절이 안킬로 스까지 몇 달 동안 지속됩니다.CIA는 단핵 세포 침윤 및 활액 세포 증식을 포함하여 RA와 몇 가지 조직 병리학 적 특징을 공유하여 뼈 및 연골 파괴와 함께 판 누스 형성을 초래합니다. RA와 CIA 모두에서 질병 감수성은 MHC 클래스 II 대립 유전자에 의해 제한되며자가 반응성 T 세포는 VbT 세포 수용체 사용에 제한이있는 관절에서 두드러집니다. 이러한 유사성 때문에 CIA는 RA에 대해 널리 사용되는 실험 모델입니다.

RA와 유사하게 CIA 마우스를 대상으로 한 여러 연구에서 관절염 관절에서 TNF 수준이 상승한 것으로 나타났습니다. 최근 CIA 과정 동안 사이토 카인 발현 수준을 평가하기 위해 CIA 마우스를 임상 관절염 발병 전 21 일부터 매주 희생시켰다. 관절 조직의 사이토 카인 mRNA 수준은 고도로 정량적 인 RNA 보호 분석으로 측정되었습니다. TNF-a의 수준은 CIA 질환 과정 초기에 상승했으며 후기 단계까지 높은 수준으로 지속되었습니다. 상승 된 TNF-amRNA 수준은 거시적 및 현미경 적으로 관련되지 않은 관절에서도 발견되었습니다. 관절염 발병 전에 TNF-α에 대한 중화 햄스터 단일 클론 항체로 CIA 마우스를 매주 치료 한 결과, 관절염의 발병률은 변하지 않았지만 조직 학적으로나 임상 적으로 질병의 심각성이 개선되었습니다. 관절염 발병 직후에 시작된 항체 치료는 관절염의 중증도를 감소시키는 효과가 비슷하지만 덜 두드러졌습니다. 항 -TNF 요법은 관절염 발병 7 일 후 투여하면 효과가 없었습니다. 흥미롭게도 IL-1a 및 IL-1b에 대한 다 클론 항체의 사용은 초기 및 후기 질병 모두에서 CIA에 효과적이었습니다. 뮤린 CIA의 초기 질병에서만 항 TNF 요법의 효과는 초기 및 장기 RA를 가진 인간에서 TNF 억제제의 효능과 현저한 대조를 이룹니다 (아래 임상 시험 참조).

유사한 결과도있었습니다. sTNF-R1- IgG1 융합 단백질 구축물을 사용하여 획득. 관절염 발병 이전에 시작된 sTNF-R1-IgG1의 투여는 관절염의 중증도를 감소 시켰지만 관절염 발생률을 감소시키는 데있어 단일 클론 항체 연구와는 달랐습니다. 유전자 표적화에 의해 TNF-R1이 결핍 된 마우스는 TNF-R1의 중요성을 확인하는 CIA의 발달에 저항성을 보였으며, 아마도 TNF 유도 접착 분자 발현과 관절 공간으로의 단핵 세포 침윤을 매개함으로써 가능했습니다.

과잉 발현하는 형질 전환 마우스 인간 TNF-a.

변형 된 인간 TNF-α 트랜스 진을 발현하는 트랜스 제닉 마우스는 자발적으로 만성 다발성 관절염을 발생시켜 인간 RA의 발병 기전에 TNF가 직접 관여한다는 추가 증거를 제공합니다. 인간 글로빈 유전자로부터 변형 된 3 ‘영역을 가진 인간 TNF 이식 유전자를 운반하는 마우스는 조절되지 않은 인간 TNF 발현을 나타내어 관절 및 다양한 기타 기관에서 낮은 수준의 TNF 발현을 나타냅니다. 대조적으로, 야생형 인간 TNF 이식 유전자를 보유한 마우스는 적절하게 조절 된 TNF 발현을 나타냈다. TNF 발현이 조절되지 않는 마우스는 인간 RA와 유사한 조직 학적 특징을 가진 만성 대칭 다발성 관절염을 개발했습니다. 이 과정은 표적 마우스에서 특정한 유전 적 배경을 요구하지 않았습니다.

인간 RA와의 차이에도 불구하고이 동물 모델은 치료 적 개입을위한 중요한 표적으로서 TNF를 강력하게 지원합니다.

인간 임상 시험

인간에 대한 TNF 억제제의 안전성이 알려지지 않았기 때문에 RA에 대한 초기 시험은 메토트렉세이트, 금염, 면역 억제제와 같은 기존 치료법에 적절하게 반응하지 않았던 중증의 장기 질환 환자를 대상으로했습니다. 기타. 최근에는 이러한 약제의 안전성이 밝혀지면서 청소년 RA 환자와 조기 RA 환자가 표적이되었습니다. 연구 결과 선택의 진화는 또한 초기 시험이 임상 매개 변수에 초점을 맞추고있는 반면, 최근 시험은 구조적 (방사선) 평가 변수에 초점을 맞추 었습니다.

일부 임상 데이터 RA 치료를위한 두 가지 항 -TNF 요법에 대한 FDA 승인이 제시됩니다. 논의 할 제제는 다음과 같습니다.

• infliximab – 마우스-인간 키메라 항-인간 TNF 항체
• etanercept – IgG의 Fc 부분에 결합 된 가용성 p75 TNF 수용체

RA에 대한 잠재적 인 치료법의 임상 시험에서 평가되는 관련 결과에는 개별 임상 매개 변수, 여러 임상 매개 변수를 통합하는 복합 점수 및 방사선 학적 점수가 포함됩니다.

개별 임상 매개 변수의 예 다음을 포함합니다.

• 연통 관절 수
• 부어 오른 관절 수
• 적혈구 침강 속도 (ESR) 또는 C- 반응성 단백질 (CRP)
• 통증, 기능, 전체 평가에 대한 시각적 아날로그 척도

복합 점수의 예는 ACR20 점수입니다.

그러나 류마티스 관절염 치료의 효능을 평가하기위한 “골드 표준”은 질병의 방사선 진행을 늦추거나 중지시키는 능력입니다. 즉, 치료가 새로운 질병의 발생을 늦추거나 중지시켜야합니다. 또는 침식을 확대하고 새롭거나 점진적인 관절 공간 협착의 발달을 늦 춥니 다. RA의 이러한 방사선 증상을 정량화하기 위해 여러 점수 시스템이 개발되었습니다.

인플 릭시 맙과 에타너셉트는 모두 인간 피험자에서 광범위하게 연구되었습니다. 현재는 RA 치료에 대해 FDA 승인을 받았습니다. 처음에는 이러한 치료의 실험적 특성으로 인해 장기간의 중증 RA 환자 만 평가되었으며 확인 된 결과는 임상 적 (하지만 방사선학 적은 아님) 개선이었습니다. RA에 대한 기존의 여러 치료법 (메토트렉세이트, 금 등)에 실패한 경우 TNF 억제제에 대한 임상 반응은 매우 강력하고 빠릅니다. arly 질병은 연구 대상이되었으며 그 반응은 유사하게 강력했습니다. 훨씬 더 설득력있는 것은 초기 및 후기 질병 환자 모두의 방사선 데이터로, 항 TNF 제제가 대다수의 환자에서 방사선 손상을 늦추거나 중지시키는 능력을 보여줍니다.

이 데이터는 “개념 증명”을 제공합니다. TNF가 실제로 RA에서 관절 손상의 중요한 병원성 매개체라는 사실을 인간에게 보여줍니다. 아마도이 연구에서 가장 흥미로운 점은 단일 사이토 카인을 표적으로 삼는 (억제)가이 질병의 자연사를 크게 바꿀 수 있다는 것입니다.

잠재적 부작용 및주의 사항

TNF는 숙주 방어, 특히 리스테리아 및 마이코 박테리아와 같은 세포 내 미생물을 죽이고 일부 종양 세포의 세포 사멸을 유도하는 데 중요한 역할을합니다. TNF의 기간 억제는 감염 및 악성 종양의 발생을 증가시킬 수 있습니다. 또한, 이러한 제제는 유전자 조작 단백질이므로 c 치료를 위해 장기간 반복적으로 투여됩니다. 만성 질환, 면역 원성 문제 및 주사 반응에 대한 정밀 조사가 필요합니다.

• 주사 부위 반응
• 감염
• 악성
• 면역 원성

주사 부위 반응

에타너셉트와 인플 릭시 맙 모두에서 주사 반응이 가장 빈번하고 일관된 부작용을 나타내지 만 약물 투여를 거의 제한하지 않습니다. 반응은 치료 시작 후 초기에 발생하며 일반적으로 경미하고 자체 제한적이며 감소한 다음 반복 투여로 완전히 해결됩니다.

감염

인간과 동물을 대상으로 한 여러 연구에서 TNF의 중요성이 입증되었습니다. -aas는 Listeria 및 mycobactaeria와 같은 세포 내 유기체 감염에 대한 방어로 만성 TNF 억제로 인한 감염 증가 가능성에 대한 우려를 제기합니다. TNF는 내 독소 또는 박테리아 투여 후 전신 순환에서 증가하며, TNF는 IL-1과 함께 패 혈성 쇼크에서 보이는 생리적 변화를 담당합니다. 유전자 표적화에 의해 TNF-a >가 결핍 된 마우스는 1 차 B 세포 여포가 부족하며 T 의존 및 T 독립 항원 모두에 대해 손상된 체액 면역 반응을 보여줍니다. TNF-a, TNFR1 (p55) 또는 TNFR2 (p75)가 결핍 된 마우스는 Listeria monocytogenes에 의한 감염에 매우 취약합니다. 인간 임상 시험에서 에타너셉트를 사용한 패 혈성 쇼크 치료는 그람 양성 유기체를 가진 환자의 사망률을 증가 시켰습니다.

이러한 우려에도 불구하고 에타너셉트 단독 또는 메토트렉세이트와 병용 한 대조 임상 시험에서는 증가가 나타나지 않았습니다. 감염의 빈도, 유형 또는 심각도. 그러나 인플 릭시 맙을 사용한 한 연구에서 연구자들은 결핵과 콕시 디오 미코 시스 증으로 인해 각각 한 명씩 사망했다고보고했습니다. 인플 릭시 맙과 에타너셉트가 FDA 승인을 받아 상업적으로 이용 가능하기 때문에 예상보다 많은 수의 결핵 및 진균 감염이보고되었습니다. 이들은 화학 양론의 차이와 etanercept에 비해 infliximab의 느린 “off-rate”로 인해 infliximab에서 더 자주 발생하는 것으로 보입니다. 이제 항 -TNF 요법을 시작하기 전에 잠복 성 및 활동성 결핵에 대한 환자의 신중한 스크리닝이 권장됩니다. . TNF 억제제로 치료받은 환자의 감염에 대한주의 깊은 모니터링도 필요합니다.

악성

면역계는 악성 종양 감시에 중요한 역할을하며 특히 TNF의 역할 , 일부 종양 세포 유형의 세포 사멸을 유발하는 데 이미 언급 된 바 있습니다. 따라서 악성 종양의 위험 증가는 만성 장기 TNF 억제에 대한 이론적 관심사입니다. 안타깝게도 단기 임상 시험으로는이 문제를 적절하게 해결할 수 없습니다. 그러나 임상 시험에서 TNF 억제제로 치료받은 환자의 후속 조치는 아직 악성 종양의 비율이나 유형의 명백한 증가가 나타나지 않았습니다.그러나 악성 위험에 대한 확실한 답은 더 많은 인구에서 장기 치료 데이터를 기다리고 있습니다. 이러한 데이터를 수집하기위한 레지스트리가 확립되었습니다.

면역성

Infliximab은 TNF에 대한 결합 부위에 25 % 마우스 서열을 포함하는 키메라 단일 클론 항체입니다. 치료 효능을 제한하는 항-인플 릭시 맙 또는 인간 항-키메라 항체 반응을 유발할 수있는 마우스 서열의 잠재력이 우려됩니다. 이러한 항체는 실제로 발견되었지만 수반되는 메토트렉세이트를 사용하여 억제 할 수 있습니다. 이러한 항체가 치료 효능에 미치는 영향은 아직 명확하지 않습니다.

에타너셉트는 전적으로 인간 서열로 구성되어 있지만, TNF 수용체와 면역 글로불린 Fc 영역의 결합 영역에서 네오 에피토프가 생성 될 수 있습니다. 에타너셉트 항체 반응. 이것은 관련이없는 것 같습니다. 2 건의 발표 된 시험에서 비 차단 항 에타너셉트 항체는 2 명의 환자에서만 발견되었으며 효능에 눈에 띄는 영향을 미치지 않았습니다.

불분명 한 원인과 임상 적 의의는 낮은 역가의 항 -인플 릭시 맙 및 에타너셉트로 치료받은 환자의 이중 가닥 DNA (항 -ds-DNA) 항체. 항 -ds-DNA 항체는 전신성 홍 반성 루푸스에 특이적인 것으로 간주됩니다. 그러나 일반적으로 이러한 항체를 개발 한 인플 릭시 맙 또는 에타너셉트로 치료받은 환자는 루푸스와 같은 질병을 나타내지 않습니다.

결론

체외 연구에 따르면 TNF가 다음의 중요하고 근위 매개체라고합니다. 류마티스 관절의 염증 경로. 이 가설에 대한 개념 증명은 이제 동물 연구와 임상 시험을 통해 제공되었습니다. TNF 억제는 염증 표지자를 극적으로 감소시킬뿐만 아니라 구조적 손상을 늦추거나 중단 시키며, 이러한 효과는 후기 질병 에서처럼 초기 질병에서 강력한 것으로 보입니다. 인간의 관점에서 이러한 효능은 기능 장애 감소와 삶의 질 향상으로 이어져야합니다.

류마티스 관절염 및 염증성 장 질환에서 TNF 억제제 치료에 대한 강력한 반응은 빙산의 일각 일 가능성이 높습니다. 주로 대 식세포에 의해 유도되는 만성 (비 감염성) 염증성 질환은 항 TNF 요법의 잠재적 인 표적이 될 수 있습니다. 예를 들어, 베게 너스 육아 종증, 건 선성 관절염, 울혈 성 심부전 및 기타 질병에서 TNF 억제제의 효능을 평가하기위한 파일럿 시험이 현재 진행 중입니다.

TNF-a와 무관하게 인터루킨 -1의 잠재적 인 기여도, 만성 염증 상태에서는 아직 명확하지 않지만 두 모노 카인을 억제하는 결합 된 접근 방식이 단독 접근 방식보다 훨씬 더 강력 할 가능성이 있습니다. 마지막으로, 항 TNF 요법 중단 후 발생하는 질병 활동의 반등은 TNF를 중화시킴으로써 염증성 캐스케이드가 중단되었지만 질병 자체의 근본적인 원인은 해결되지 않았다는 냉정한 알림입니다.

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