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표 1-1 : P450 매개 대사에 대한 시험관 내 마커 반응의 예 (2016 년 9 월 26 일)

* 체외 CYP3A4 / 5 억제 평가를 위해 구조적으로 관련이없는 2 개의 CYP3A4 / 5 기질 사용을 권장합니다.

표 1-2 : P450 매개 대사에 대한 시험관 내 선택적 억제제의 예 (2016 년 9 월 26 일)

대부분의 화학적 억제제는 개별 CYP 효소에 대해 특이 적이 지 않습니다. 억제제의 선택 성과 효능은 각 CYP 효소에 대한 프로브 기질을 사용하여 동일한 실험 조건에서 확인되어야합니다.

* 시간 의존 억제제. ** CYP2C19- 및 CYP2B6 매개 대사에 대한 선택적 억제제는 시험관 내에서 사용할 수 없습니다. 여기에 나열된 억제제는 단일 효소 발현 시스템에서 얻은 대사 프로필과 같은 다른 정보와 함께 사용할 수 있습니다.

표 1-3.P450 매개 대사에 대한 체외 유도제의 예 (2016 년 9 월 26 일)

표 2-1 : P450 매개 대사에 대한 임상 지표 기질의 예 (지수 임상 DDI 연구에 사용) (9 / 26 / 2016)

* 참고 : 지수 기질은 주어진 대사 경로의 억제 또는 유도로 인해 노출 증가를 예측할 수 있으며 전향 적 임상 DDI 연구에 일반적으로 사용됩니다. 섹션 IV.A.2를 참조하십시오. 자세한 내용은 주요 임상 DDI 지침 문서를 참조하십시오. 민감 지수 기질은 임상 DDI 연구에서 주어진 대사 경로의 강력한 지수 억제제로 AUC가 ≥5 배 증가하는 지수 약물입니다. 중등도 민감한 기질은 임상 DDI 연구에서 주어진 대사 경로의 강력한 지수 억제제를 사용하여 AUC가 ≥2에서 < 5 배로 증가한 약물입니다.

이 표는 임상 민감성 또는 중등도 민감성 지수 기질의 예를 제공하기 위해 준비되었으며 전체 목록이 아닙니다. 이 표에 나열된 지표 기질은 민감도, 특이성, 안전성 프로필 및 다양한 생체 내 억제제 (CYP3A의 경우 ≥ 3 또는 CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 및 2D6의 경우 ≥ 2)로보고 된 임상 DDI 연구의 적절한 수를 고려하여 선택되었습니다. . DDI 데이터는 University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database의 검색을 기반으로 수집되었으며 참조 목록은 여기에서 확인할 수 있습니다.

(a) 현재 CYP2B6에 대한 민감한 색인 기질이 없습니다.
(b) 또한 OATP1B1 기질.
(c) 보통 민감 기질.
(d) S-lansoprazole은 CYP2C19 EM 피험자의 민감한 기질입니다.

약어 :
AUC : 농도-시간 곡선 아래 면적; CYP : 사이토 크롬 P450; DDI : 약물-약물 상호 작용; EM : 광범위한 대사제; OATP1B1 : 유기 음이온 수송 폴리펩티드 1B1.

표 2-2 : P450 매개 대사에 대한 임상 지수 억제제의 예 (지수 임상 DDI 연구에 사용) (2016 년 9 월 26 일)

참고 : 지수 억제제는 주어진 경로를 통해 대사를 예측 가능하게 억제하며 전향 적 임상 DDI 연구에 일반적으로 사용됩니다. 섹션 IV.A.2를 참조하십시오. 자세한 내용은 주요 지침 문서를 참조하십시오. 강력 및 중등도 억제제는 주어진 대사 경로의 민감 지수 기질의 AUC를 각각 ≥5 배 및 ≥2에서 < 5 배로 증가시키는 약물입니다.

이 표는 임상 지수 억제제의 예를 제공하기 위해 작성되었으며 전체 목록이 아닙니다. 이 표에 나열된 인덱스 억제제는 억제의 효능과 선택성, 안전성 프로파일 및 다양한 생체 내 기질을 사용한 적절한 수의 임상 DDI 연구보고를 기반으로 선택되었습니다. DDI 데이터는 University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database의 검색을 기반으로 수집되었으며 참조 목록은 여기에서 확인할 수 있습니다.

(a) CYP1A2 및 CYP2C19의 강력한 억제제 및 중등도의 억제제 CYP2D6 및 CYP3A.
(b) 현재 CYP2B6에 대한 인덱스 억제제가 없습니다.
(c) CYP2C8의 강력한 억제제, CYP2B6의 약한 억제제 및 OATP1B1의 억제제. 글루코로 나이드 대사 산물은 또한 CYP2C8 및 OATP1B1의 억제제입니다.
(d) 강력한 CYP2C8 억제제 및 OATP1B1 및 OAT3 억제제. 글루코로 나이드 대사 산물은 CYP2C8 및 OATP1B1의 억제제이기도합니다.
(e) CYP2C19의 강력한 억제제 및 CYP2C9 및 CYP3A의 중간 억제제.
(f) CYP2C19 및 CYP2D6의 강력한 억제제입니다. (g) P-gp 억제제 (디곡신의 AUC를 ≥ 1.25 배로 증가시키는 것으로 정의 됨).

약어 :
AUC : 농도-시간 곡선 아래 면적; CYP : 사이토 크롬 P450; DDI : 약물-약물 상호 작용; OATP1B1 : 유기 음이온 수송 폴리펩티드 1B1; OAT3 : 유기 음이온 수송 체 3; P-gp : P- 당단백.

표 2-3 : P450 매개 대사에 대한 임상 지수 유도제의 예 (지수 임상 DDI 연구에 사용) (2016 년 9 월 26 일)

참고 : 지수 유도제는 주어진 경로를 통해 예측 가능하게 대사를 유도하며 전향 적 임상 DDI 연구에서 일반적으로 사용됩니다. 섹션 IV.A.2를 참조하십시오. 자세한 내용은 주요 지침 문서를 참조하십시오. 강하고 중간 지수 유도제는 주어진 대사 경로의 민감한 지수 기질의 AUC를 각각 ≥80 % 및 ≥50 % 감소시켜 < 80 %로 낮추는 약물입니다.

이 표는 임상 지표 유도제의 예를 제공하기 위해 준비되었으며 완전한 목록이 아닙니다. 이 표에 나열된 인덱스 인 듀서는 유도 효능, 안전성 프로파일 및 다양한 생체 내 기질 (≥ 2 기질)을 사용한보고 된 임상 DDI 연구의 수를 기반으로 선택되었습니다. DDI 데이터는 University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database 검색을 기반으로 수집되었으며 참조 목록은 여기에서 확인할 수 있습니다.

(a) CYP1A2, CYP2C19, CYP3A 및 중등도의 강력한 유도제 CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9의 유도제.
(b) CYP3A의 강력한 유도제 및 CYP1A2, CYP2C19의 중간 유도제

약어 :
AUC : 농도-시간 곡선 아래 면적; CYP : 사이토 크롬 P450; DDI : 약물-약물 상호 작용.

표 3-1 : P450 매개 대사에 대한 임상 기질의 예 (임상 DDI 연구 및 / 또는 약물 라벨링의 동시 사용) (2019 년 12 월 3 일)

참고 : 민감한 기질은 임상 DDI 연구에서 주어진 대사 경로의 강력한 지수 억제제를 사용하여 AUC가 ≥5 배 증가한 약물입니다. 중등도 민감한 기질은 임상 DDI 연구에서 주어진 대사 경로의 강력한 지수 억제제를 사용하여 AUC가 ≥2에서 < 5 배로 증가하는 약물입니다. 강력한 지수 억제제의 공동 투여에 의해 AUC가 ≥10 배 증가한 CYP3A의 민감한 기질은 점선 위에 표시됩니다. 다른 제거 경로도 위의 표에 나열된 기질의 제거에 기여할 수 있으며 약물 상호 작용 가능성을 평가할 때 고려해야합니다.

이 표는 임상 기질의 예를 제공하기 위해 준비된 것이지 의도 된 것이 아닙니다. 철저한 목록. DDI 데이터는 University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database의 검색을 기반으로 수집되었습니다.

(a) in vivo 유도 연구를 기반으로 나열되었으며 관찰 된 효과는 부분적으로 다른 유도에 기인 할 수 있습니다.
(b) OATP1B1 기질.
(c) 약물 학적 연구를 기반으로 나열되었습니다.
(d) S-lansoprazole은 CYP2C19 EM 피험자의 민감한 기질입니다.
(e) CYP2D6의 민감 기질과 CYP3A의 중간 민감 기질.
(f) 일반적으로 강력한 CYP3A 억제제 인 ritonavir와 병용하여 환자에게 투여합니다.
(g) 산 형태는 OATP1B1 기질입니다

약어 :
AUC : 농도-시간 곡선 아래 면적; CYP : 사이토 크롬 P450; DDI : 약물-약물 상호 작용; EM : 광범위한 대사제; OATP1B1 : 유기 음이온 수송 폴리 펩타이드 1B1.

표 3-2 : P450 매개 대사에 대한 임상 억제제의 예 (임상 DDI 연구 및 / 또는 약물 라벨링의 동시 사용) (03/06/2020)

참고 : 강력, 중등도 및 약한 억제제는 주어진 대사 경로의 민감한 지표 기질의 AUC를 ≥5 배, ≥2에서 <로 증가시키는 약물입니다. 각각 5 배, ≥1.25 ~ < 2 배입니다. CYP3A의 강력한 억제제는 민감한 지수 기질의 AUC를 ≥10 배 증가시키는 점선 위에 표시됩니다.

이 표는 임상 억제제의 예를 제공하기 위해 준비된 것이며 철저한 목록. DDI 데이터는 University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database의 검색을 기반으로 수집되었습니다.

(a) CYP1A2 및 CYP2C19의 강력한 억제제. CYP3A의 중간 억제제 및 CYP2D6의 약한 억제제.
(b) CYP2C8의 중간 억제제 및 CYP2B6의 약한 억제제.
(c) CYP2C19의 강한 억제제 및 CYP2B6의 약한 억제제.
(d) 강한 억제제 CYP2C19 및 CYP3A의 강력한 억제제 및 CYP2B6의 약한 억제제.
(e) CYP2C8의 강력한 억제제 및 OATP1B1 및 OAT3의 억제제.
(f) CYP2C19의 강력한 억제제 및 CYP2C9 및 CYP3A의 중간 억제제. (g) CYP2C19 및 CYP2D6의 강력한 억제제.
(h) P-gp 억제제 (디곡신의 AUC를 ≥ 1.25 배로 증가시키는 것으로 정의 됨).
(i) CYP3A의 강력한 억제제 및 CYP2D6의 약한 억제제
(j) Ritonavir는 일반적으로 임상 실습에서 다른 항 HIV 또는 항 HCV 약물과 함께 투여됩니다. CYP3A 활동에 대한 조합 요법의 효과에 대해 리토 나비 르 단독의 관찰 된 효과를 외삽 할 때는주의해야합니다.
(k) 자몽 주스의 효과는 브랜드마다 크게 다르며 농도, 용량 및 제제에 따라 다릅니다. 연구에 따르면 특정 제제 (예 : 고용량, 이중 강도)가 사용 된 경우 “강력한 CYP3A 억제제”로 분류되거나 다른 제제 (예 : 저용량, 단일)가 사용 된 경우 “중등도 CYP3A 억제제”로 분류 될 수 있습니다.
(l)이 분류는 코니 밥탄을 정맥으로 투여 한 연구를 기반으로합니다.
(m) Diltiazem은 특정 민감한 CYP3A 기질 (예 : buspirone)의 AUC를 5 배 이상 증가 시켰습니다.

약어 :
AUC : 농도-시간 곡선 아래 면적; CYP : 사이토 크롬 P450; DDI : 약물-약물 상호 작용; HIV : 인간 면역 결핍 바이러스; HCV : C 형 간염 바이러스; OATP1B1 : 유기 음이온 수송 폴리펩티드 1B1; OAT3 : 유기 음이온 수송 체 3; P-gp : P- 당 단백질.

표 3-3 : P450 매개 대사에 대한 임상 유도제의 예 (임상 DDI 연구 및 / 또는 약물 라벨링 동시 사용) (2019 년 12 월 3 일)

참고 : 강, 중등도 및 약한 유도제는 주어진 대사 경로의 민감한 지표 기질의 AUC를 ≥80 %, ≥50 % 감소시켜 < 80 % 및 ≥20 % ~ < 50 %.

이 표는 임상 지수 유도제의 예를 제공하기 위해 준비되었으며 철저한 목록. DDI 데이터는 University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database 검색을 기반으로 수집되었습니다.

(a) CYP3A의 강력한 유도제 및 CYP1A2, CYP2C19의 중등도 유도제.
(b) 강한 유도제 CYP2C19, CYP3A 및 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9의 중등도 유도제.
(c) 800mg / 일 용량의 리토 나비 르 (다른 항 HIV 약물 제외)의 CYP1A2 중등도 유도제. 낮은 용량의 리토 나비 르에서 CYP1A2에 대한 영향은 알려져 있지 않습니다.
(d) CYP2B6, CYP2C9 및 CYP2C19의 약한 유도제. 분류는 리토 나비 르 자체 (다른 항 HIV 약물이 아님)를 100-200mg / 일 용량으로 수행 한 연구를 기반으로하지만, 고용량 리토 나 비어에 대해 더 큰 효과가보고 된 바 있습니다.
(e) 강력한 유도제 CYP2B6, CYP3A 및 CYP2C9의 약한 유도자.
(f) CYP2B6, CYP2C19 및 CYP3A의 중간 유도자.
(g) CYP3A의 강한 유도자 및 CYP2C9 및 CYP2C19의 중간 유도자.
(h) ) St. John ‘s wort의 효과는 매우 다양하며 조제에 따라 다릅니다.
(i) 200mg / day modafinil의 효과를 기준으로합니다. 더 높은 용량 (400mg / 일)의 모다 피닐은 CYP3A에 더 큰 유도 효과를 나타 냈습니다.

약어 :
AUC : 농도-시간 곡선 아래 면적; CYP : 사이토 크롬 P450; DDI : 약물-약물 상호 작용.

표 4-1 : 수송자를위한 시험관 내 기질의 예 (2016 년 9 월 26 일)

참고 :
(a) 또한 a OATP1B3의 기질.
(b) 또한 OATP의 기질입니다.
(c) 또한 MRP2의 기질입니다.
(d) 또한 MRP3의 기질입니다.
(e) 또한 OATP의 기질입니다. P-gp.
(f) 또한 NTCP의 기질.
(g) OATP1B3의 선택적 기질 (vs. OATP1B1).
(h) Ki 값은 억제 연구에서 더 낮은 것으로 추정됩니다. 이 물질은 마커 약물의 적절한 특성을 가지고 있습니다.
(i) OATP1B1의 선택적 기질 (vs. OATP1B3). 억제 연구에서 추정 된 Ki 값이 낮은 경향이있는 것으로보고되었습니다.
(j) BCRP의 기질이기도합니다.
(k) OAT3의 기질이기도합니다.
(l) OATP1B3의 선택적 기질 (vs. OATP1B1). 비특이적 흡수의 영향을 줄이기 위해 연구 시스템에 알부민을 첨가하는 것을 고려해야합니다.
(m) 또한 OATP1B1의 기질입니다.
(n) 또한 OAT1의 기질입니다.
(o) OCT 및 MATE.

이 표는 다양한 수송 체에 대한 시험관 내 기질의 예를 제공하기 위해 준비되었으며 전체 목록이 아닙니다.

표 4-2 : 시험관 내 예 수송 체용 억제제 (2016 년 9 월 26 일)

이 표는 다양한 수송 체용 체외 억제제의 예를 제공하기 위해 준비되었으며 전체 목록이 아닙니다.

표 5- 1 : 운송 인용 임상 기질의 예 (임상 DDI 연구 및 / 또는 약물 라벨링에 사용) (2019 년 12 월 3 일)

참고 :
임상 기질 선택 기준은 다음과 같습니다.

• P-gp : (1) 베라파밀 또는 퀴니 딘 공동 투여시 AUC 배 증가 ≥2 및 (2) P-gp 발현 시스템에 의한 시험관 내 수송, 그러나 광범위하게 대사되지는 않습니다.
• BCRP : (1) AUC 배 증가 e≥2, ABCG2 (421C > A)의 약리학 적 변경 및 (2) BCRP 발현 시스템에 의한 시험관 내 수송.
• OATP1B1 / OATP1B3 : (1) 리팜핀 (1 회 용량) 또는 사이클로스포린 A 병용 투여 또는 SLCO1B1의 약물 유전 학적 변경 (521T > C) 및 (2) OATP1B1 또는 OATP1B3 발현 시스템에 의한 시험관 내 수송.
• OAT1 / OAT3 : (1) 프로 베네 시드 공동 투여시 AUC fold-increase≥1.5, (2) 변하지 않은 부분 배설 0.5 이상의 변하지 않은 약물로 소변으로, (3) OAT1 또는 OAT3 발현 시스템에 의한 시험관 내 수송
• OCT2 / MATE : 양이온 수송 시스템 (메트포민)의 잘 확립 된 기질.

이 표는 다양한 운송 업체에 대한 임상 기질의 예를 제공하기 위해 준비되었으며 전체 목록이 아닙니다. DDI 데이터는 University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database의 검색을 기반으로 수집되었습니다.

(a) 체외 데이터는 OATP1B1보다 OATP1B3의 기여도가 더 높음을 시사했습니다.
(b) 체외 및 약물 유전 학적 데이터는 OATP1B3보다 OATP1B1의 기여도가 높음을 시사했습니다.
(c) 시험관 내 데이터는 OAT3보다 OAT1의 기여도가 더 높음을 시사했습니다.
(d) 시험관 내 데이터는 OAT1보다 OAT3의 기여도가 더 높음을 시사했습니다.
(e) Fexofenadine은 P-gp와 OATP1B의 기질입니다.

약어 :
AUC : 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적

표 5-2 : 임상 사례의 예 운송업자 용 억제제 (임상 DDI 연구 및 약물 라벨링에 사용) (2016 년 9 월 26 일)

참고 :
생체 내 억제제 선택 기준은 다음과 같습니다.

• P-gp : (1) AUC fold-increase of digoxin ≥2 공동 투여 및 (2) 시험관 내 억제제.
• BCRP : (1) 공동 투여 및 (2) 시험관 내 억제제에 의한 설파살라진의 AUC 배 증가 ≥1.5. 사이클로스포린 A와 엘 트롬 보파 그도 포함되었지만, 사용 가능한 DDI 정보는로 수바 스타틴에 대한 것이 었는데, BCRP와 OATP의 억제가 관찰 된 상호 작용에 기여했을 수 있습니다.
• OATP1B1 / OATP1B3 : (1) AUC 배 증가 (2) 시험관 내 억제제와 함께 표 2-3의 임상 기질 중 하나 이상에 대해 ≥2.
• OAT1 / OAT3 : (1) 하나 이상의 AUC 배 증가 ≥1.5 병용 투여 및 (2) 시험 관내 억제제와 함께 표 2-3의 임상 기질의. <. i = “”>
• OCT2 / MATE : (1) 병용 투여 및 (2) 시험관 내 억제제와 함께 메트포르민 ≥ 1.5의 AUC 배 증가.

이 표는 다양한 운송 업체에 대한 임상 억제제의 예를 제공하기 위해 준비되었으며 전체 목록이 아닙니다. DDI 데이터는 University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database의 검색을 기반으로 수집되었습니다.

(a) 대부분의 P-gp 억제제는 CYP3A도 억제합니다. (b) 생체 내 데이터는 OAT1의 특정 억제를 제안했습니다.

약어 :
AUC : 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적