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Tabella 1-1: Esempi di reazioni marker in vitro per il metabolismo mediato da P450 (26/9/2016)

* Consiglia l’uso di 2 substrati del CYP3A4 / 5 strutturalmente non correlati per la valutazione dell’inibizione del CYP3A4 / 5 in vitro.

Tabella 1-2: Esempi di inibitori selettivi in vitro per il metabolismo mediato da P450 (26/9/2016)

La maggior parte degli inibitori chimici non sono specifici per un singolo enzima CYP. La selettività e la potenza degli inibitori devono essere verificate nelle stesse condizioni sperimentali utilizzando substrati sonda per ciascun enzima CYP.

* Inibitori dipendenti dal tempo. ** Nessun inibitore selettivo è disponibile in vitro per i metabolismi mediati da CYP2C19 e CYP2B6. Gli inibitori qui elencati possono essere usati insieme ad altre informazioni, come i profili metabolici ottenuti da sistemi di espressione di singoli enzimi.

Tabella 1-3.Esempi di induttori in vitro per il metabolismo mediato da P450 (26/9/2016)

Tabella 2-1: Esempi di substrati dell’indice clinico per il metabolismo mediato da P450 (da utilizzare negli studi clinici sull’indice DDI) (9/26 / 2016)

* Nota : I substrati dell’indice mostrano prevedibilmente un aumento dell’esposizione dovuto all’inibizione o all’induzione di una data via metabolica e sono comunemente usati negli studi clinici prospettici di DDI. Vedere la sezione IV.A.2. del documento di guida DDI clinica principale per i dettagli. I substrati sensibili dell’indice sono farmaci indice che dimostrano un aumento dell’AUC di ≥5 volte con forti inibitori dell’indice di una data via metabolica negli studi clinici di DDI. I substrati moderatamente sensibili sono farmaci che dimostrano un aumento dell’AUC da ≥2 a < 5 volte con forti inibitori dell’indice di una data via metabolica negli studi clinici di DDI.

Questa tabella è stata preparata per fornire esempi di substrati indice di sensibilità clinica o moderata e non intende essere un elenco esaustivo. I substrati indice elencati in questa tabella sono stati selezionati considerando la loro sensibilità, specificità, profili di sicurezza e un numero adeguato di studi clinici DDI riportati con diversi inibitori in vivo (≥ 3 per CYP3A o ≥ 2 per CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2D6) . I dati DDI sono stati raccolti sulla base di una ricerca del Metabolism and Transport Drug Interaction Database dell’Università di Washington e l’elenco dei riferimenti è disponibile qui.

(a) Al momento non disponiamo di substrati di indice sensibili per CYP2B6.
(b) Substrato OATP1B1.
(c) Substrati moderatamente sensibili.
(d) L’S-lansoprazolo è un substrato sensibile nei soggetti CYP2C19 EM.

Abbreviazioni:
AUC: area sotto la curva concentrazione-tempo; CYP: citocromo P450; DDI: interazione farmaco-farmaco; EM: metabolizzatore esteso; OATP1B1: polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1.

Tabella 2-2: Esempi di inibitori dell’indice clinico per metabolismi mediati da P450 (per l’uso negli studi clinici sull’indice DDI) (26/9/2016)

Nota: gli inibitori dell’indice inibiscono in modo prevedibile il metabolismo attraverso un dato percorso e sono comunemente usati negli studi clinici prospettici di DDI. Vedere la sezione IV.A.2. dei principali documenti di orientamento per i dettagli. Gli inibitori forti e moderati sono farmaci che aumentano l’AUC dei substrati dell’indice sensibile di una data via metabolica ≥5 volte e da ≥2 a < di 5 volte, rispettivamente.

Questa tabella è preparata per fornire esempi di inibitori dell’indice clinico e non intende essere un elenco esaustivo. Gli inibitori dell’indice elencati in questa tabella sono stati selezionati in base alla potenza e selettività dell’inibizione, ai profili di sicurezza e al numero adeguato di studi clinici DDI riportati con diversi substrati in vivo. I dati DDI sono stati raccolti sulla base di una ricerca del Metabolism and Transport Drug Interaction Database dell’Università di Washington e l’elenco dei riferimenti è disponibile qui.

(a) Forte inibitore di CYP1A2 e CYP2C19 e moderato inibitore di CYP2D6 e CYP3A.
(b) Al momento non disponiamo di inibitori dell’indice per CYP2B6.
(c) Forte inibitore di CYP2C8, debole inibitore di CYP2B6 e inibitore di OATP1B1. Il metabolita glucoronide è anche un inibitore di CYP2C8 e OATP1B1.
(d) Forte inibitore del CYP2C8 e inibitore di OATP1B1 e OAT3. Il metabolita glucoronide è anche un inibitore di CYP2C8 e OATP1B1.
(e) Forte inibitore di CYP2C19 e moderato inibitore di CYP2C9 e CYP3A.
(f) Forti inibitori di CYP2C19 e CYP2D6. (g) Inibitore della P-gp (definito come quelli che aumentano l’AUC della digossina a ≥1,25 volte).

Abbreviazioni:
AUC: area sotto la curva concentrazione-tempo; CYP: citocromo P450; DDI: interazione farmaco-farmaco; OATP1B1: anione organico che trasporta polipeptide 1B1; OAT3: trasportatore di anioni organici 3; P-gp: P-glicoproteina.

Tabella 2-3: Esempi di induttori dell’indice clinico per metabolismi mediati da P450 (per l’uso negli studi clinici sull’indice DDI) (26/9/2016)

Nota: gli induttori dell’indice inducono in modo prevedibile il metabolismo attraverso un determinato percorso e sono comunemente usati negli studi clinici prospettici di DDI. Vedere la sezione IV.A.2. dei principali documenti di orientamento per i dettagli. Gli induttori dell’indice forte e moderato sono farmaci che riducono l’AUC dei substrati dell’indice sensibili di una data via metabolica di ≥80% e ≥50% a < 80%, rispettivamente.

Questa tabella è preparata per fornire esempi di induttori di indici clinici e non intende essere un elenco esaustivo. Gli induttori dell’indice elencati in questa tabella sono stati selezionati in base alla potenza di induzione, ai profili di sicurezza e al numero di studi clinici DDI riportati con diversi substrati in vivo (≥ 2 substrati). I dati DDI sono stati raccolti sulla base di una ricerca del Metabolism and Transport Drug Interaction Database dell’Università di Washington e l’elenco dei riferimenti è disponibile qui.

(a) Forte induttore di CYP1A2, CYP2C19, CYP3A e moderato induttore di CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(b) Forte induttore di CYP3A e moderato induttore di CYP1A2, CYP2C19.

Abbreviazioni:
AUC: area sotto la curva concentrazione-tempo; CYP: citocromo P450; DDI: interazione farmaco-farmaco.

Tabella 3-1: Esempi di substrati clinici per il metabolismo mediato da P450 (per studi clinici DDI per uso concomitante e / o etichettatura del farmaco) (12/03/2019)

Nota: i substrati sensibili sono farmaci che dimostrano un aumento dell’AUC di ≥5 volte con forti inibitori dell’indice di una data via metabolica negli studi clinici di DDI. I substrati moderatamente sensibili sono farmaci che dimostrano un aumento dell’AUC da ≥2 a < 5 volte con forti inibitori dell’indice di una data via metabolica negli studi clinici di DDI. Substrati sensibili del CYP3A con aumento ≥10 volte dell’AUC mediante somministrazione concomitante di potenti inibitori dell’indice sono mostrati sopra la linea tratteggiata. Anche altre vie di eliminazione possono contribuire all’eliminazione dei substrati elencati nella tabella sopra e dovrebbero essere prese in considerazione quando si valuta il potenziale di interazione farmacologica.

Questa tabella è preparata per fornire esempi di substrati clinici e non intende essere un elenco esaustivo. I dati DDI sono stati raccolti sulla base di una ricerca del Metabolism and Transport Drug Interaction Database dell’Università di Washington.

(a) Elencati sulla base di uno studio di induzione in vivo e l’effetto osservato potrebbe essere in parte attribuibile all’induzione di altri via (i).
(b) Substrato OATP1B1.
(c) Elencato in base a studi di farmacogenetica.
(d) L’S-lansoprazolo è un substrato sensibile nei soggetti CYP2C19 EM.
(e) Substrato sensibile del CYP2D6 e substrato moderatamente sensibile del CYP3A.
(f) Solitamente somministrato a pazienti in combinazione con ritonavir, un potente inibitore del CYP3A.
(g) La forma acida è un substrato OATP1B1

Abbreviazioni:
AUC: area sotto la curva concentrazione-tempo; CYP: citocromo P450; DDI: interazione farmaco-farmaco; EM: metabolizzatore esteso; OATP1B1: polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1.

Tabella 3-2: Esempi di inibitori clinici per metabolismi mediati da P450 (per studi clinici DDI per uso concomitante e / o etichettatura di farmaci) (03/06/2020)

Nota: gli inibitori forti, moderati e deboli sono farmaci che aumentano l’AUC dei substrati dell’indice sensibili di una data via metabolica ≥5 volte, ≥2 a < 5 volte e da ≥1,25 a < 2 volte, rispettivamente. Forti inibitori del CYP3A che causano un aumento ≥10 volte dell’AUC del / i substrato / i indice sensibile / i sono mostrati sopra la linea tratteggiata.

Questa tabella è preparata per fornire esempi di inibitori clinici e non vuole essere un elenco esaustivo. I dati DDI sono stati raccolti sulla base di una ricerca del Metabolism and Transport Drug Interaction Database dell’Università di Washington.

(a) Forte inibitore di CYP1A2 e CYP2C19. Inibitore moderato del CYP3A e inibitore debole del CYP2D6.
(b) Inibitore moderato del CYP2C8 e inibitore debole del CYP2B6.
(c) Forte inibitore del CYP2C19 e debole inibitore del CYP2B6.
(d) Forte inibitore di CYP2C19 e CYP3A e debole inibitore di CYP2B6.
(e) Forte inibitore di CYP2C8 e inibitore di OATP1B1 e OAT3.
(f) Forte inibitore di CYP2C19 e moderato inibitore di CYP2C9 e CYP3A. (g) Forti inibitori di CYP2C19 e CYP2D6.
(h) Inibitore della P-gp (definito come coloro che aumentano l’AUC della digossina a ≥1,25 volte).
(i) Forti inibitori del CYP3A e deboli inibitori del CYP2D6.
(j) Ritonavir è di solito somministrato in combinazione con altri farmaci anti-HIV o anti-HCV nella pratica clinica. Si deve usare cautela quando si estrapola l’effetto osservato del ritonavir da solo all’effetto dei regimi di associazione sulle attività del CYP3A.
(k) L’effetto del succo di pompelmo varia ampiamente tra le marche ed è dipendente dalla concentrazione, dalla dose e dal preparato. Studi hanno dimostrato che può essere classificato come un “forte inibitore del CYP3A” quando è stata utilizzata una determinata preparazione (ad esempio, dose elevata, doppia concentrazione) o come “inibitore moderato del CYP3A” quando è stata utilizzata un’altra preparazione (ad esempio, dose bassa, singola forza).
(l) La classificazione si basa su studi condotti con conivaptan somministrato per via endovenosa.
(m) Diltiazem ha aumentato l’AUC di alcuni substrati sensibili del CYP3A (ad esempio buspirone) più di 5 volte.

Abbreviazioni:
AUC: area sotto la curva concentrazione-tempo; CYP: citocromo P450; DDI: interazione farmaco-farmaco; HIV: virus dell’immunodeficienza umana; HCV: virus dell’epatite C; OATP1B1: anione organico che trasporta polipeptide 1B1; OAT3: trasportatore di anioni organici 3; P-gp: P-glicoproteina.

Tabella 3-3: Esempi di induttori clinici per metabolismi mediati da P450 (per studi clinici DDI per uso concomitante e / o etichettatura di farmaci) (12/03/2019)

Nota: gli induttori forti, moderati e deboli sono farmaci che riducono l’AUC dei substrati dell’indice sensibile di una data via metabolica di ≥80%, ≥50% a < 80% e ≥20% a < 50%, rispettivamente.

Questa tabella è preparata per fornire esempi di induttori di indici clinici e non intende essere un elenco esaustivo. I dati DDI sono stati raccolti sulla base di una ricerca del Metabolism and Transport Drug Interaction Database dell’Università di Washington.

(a) Forte induttore di CYP3A e moderato induttore di CYP1A2, CYP2C19.
(b) Forte induttore di CYP2C19, CYP3A e induttore moderato di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(c) Induttore moderato di CYP1A2 con dose di 800 mg / die di ritonavir (non con altri farmaci anti-HIV). L’effetto sul CYP1A2 a dosi inferiori di ritonavir non è noto.
(d) Induttore debole di CYP2B6, CYP2C9 e CYP2C19. La classificazione si basa su studi condotti con ritonavir stesso (non con altri farmaci anti-HIV) a dosi di 100-200 mg / die, sebbene in letteratura siano stati riportati effetti maggiori per dosi elevate di ritonavir.
(e) Forte induttore di CYP2B6, CYP3A e induttore debole di CYP2C9.
(f) Induttore moderato di CYP2B6, CYP2C19 e CYP3A.
(g) Induttore forte di CYP3A e induttore moderato di CYP2C9 e CYP2C19.
(h ) L’effetto dell’erba di San Giovanni varia notevolmente ed è dipendente dalla preparazione.
(i) Basato sull’effetto di modafinil 200 mg / die. Una dose più alta (400 mg / die) di modafinil ha avuto un maggiore effetto di induzione sul CYP3A.

Abbreviazioni:
AUC: area sotto la curva concentrazione-tempo; CYP: citocromo P450; DDI: interazione farmaco-farmaco.

Tabella 4-1: Esempi di substrati in vitro per trasportatori (26/9/2016)

Nota:
(a) Anche un substrato di OATP1B3.
(b) Anche un substrato di OATP.
(c) Anche un substrato di MRP2.
(d) Anche un substrato di MRP3.
(e) Anche un substrato di P-gp.
(f) Anche un substrato di NTCP.
(g) Substrato selettivo di OATP1B3 (vs. OATP1B1).
(h) Il valore Ki è stimato essere inferiore negli studi di inibizione. Questa sostanza ha le caratteristiche appropriate di un farmaco marker.
(i) Substrato selettivo di OATP1B1 (vs. OATP1B3). È stato riferito che il valore Ki stimato negli studi di inibizione tende ad essere inferiore.
(j) Anche un substrato di BCRP.
(k) Anche un substrato di OAT3.
(l) Substrato selettivo di OATP1B3 (rispetto a OATP1B1). L’aggiunta di albumina al sistema di studio dovrebbe essere considerata per diminuire gli effetti dell’assorbimento aspecifico.
(m) Anche un substrato di OATP1B1.
(n) Anche un substrato di OAT1.
(o) Substrato di PTOM e MATE.

Questa tabella è preparata per fornire esempi di substrati in vitro per vari trasportatori e non intende essere un elenco esaustivo.

Tabella 4-2: Esempi di in vitro inibitori per trasportatori (26/9/2016)

Questa tabella è preparata per fornire esempi di inibitori in vitro per vari trasportatori e non intende essere un elenco esaustivo.

Tabella 5- 1: Esempi di substrati clinici per trasportatori (da utilizzare in studi clinici di DDI e / o etichettatura di farmaci) (12/03/2019)

Nota:
I criteri per la selezione dei substrati clinici sono i seguenti:

• P-gp: (1) aumento di volte dell’AUC≥2 con la co-somministrazione di verapamil o chinidina e (2) trasporto in vitro mediante sistemi di espressione della P-gp, ma non ampiamente metabolizzato.
• BCRP: (1) AUC volte maggiore e≥2 con alterazione farmacogenetica di ABCG2 (421C > A) e (2) trasporto in vitro mediante sistemi di espressione BCRP.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) AUC volte maggiore ≥2 con co-somministrazione di rifampicina (dose singola) o ciclosporina A, o alterazione farmacogenetica di SLCO1B1 (521T > C) e (2) trasporto in vitro da parte dei sistemi di espressione OATP1B1 o OATP1B3.
• OAT1 / OAT3: (1) AUC volte maggiore ≥1,5 con la co-somministrazione di probenecid, (2) frazione escreta immodificata nelle urine come farmaco immodificato ≥ 0,5 e (3) trasporto in vitro mediante sistemi di espressione OAT1 o OAT3.
• OCT2 / MATE: substrato ben consolidato del sistema di trasporto cationico (metformina).

Questa tabella è preparata per fornire esempi di substrati clinici per vari trasportatori e non intende essere un elenco esaustivo. I dati DDI sono stati raccolti sulla base di una ricerca del Metabolism and Transport Drug Interaction Database dell’Università di Washington.

(a) I dati in vitro suggerivano un contributo maggiore di OATP1B3 rispetto a OATP1B1.
(b) In vitro e i dati di farmacogenetica suggerivano un contributo maggiore di OATP1B1 rispetto a OATP1B3.
(c) I dati in vitro suggerivano un contributo maggiore di OAT1 rispetto a OAT3.
(d) i dati in vitro suggerivano un contributo maggiore di OAT3 rispetto a OAT1.
(e) La fexofenadina è un substrato sia per P-gp che per OATP1B.

Abbreviazioni:
AUC: area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo.

Tabella 5-2: Esempi di inibitori per trasportatori (da utilizzare negli studi clinici sulla DDI e nell’etichettatura dei farmaci) (26/9/2016)

Nota:
I criteri per la selezione di inibitori in vivo sono i seguenti:

• P-gp: (1) aumento di volte dell’AUC della digossina ≥2 con co-somministrazione e (2) inibitore in vitro.
• BCRP: (1) aumento di volte dell’AUC della sulfasalazina ≥1,5 con somministrazione concomitante e (2) inibitore in vitro. Sono stati inclusi anche ciclosporina A ed eltrombopag, sebbene le informazioni sulla DDI disponibili riguardassero rosuvastatina, dove l’inibizione sia di BCRP che di OATP potrebbe aver contribuito all’interazione osservata.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) aumento del volte dell’AUC ≥2 per almeno uno dei substrati clinici nella Tabella 2-3 con co-somministrazione e (2) inibitore in vitro.
• OAT1 / OAT3: (1) aumento di volte dell’AUC ≥1,5 per almeno uno di substrati clinici nella Tabella 2-3 con co-somministrazione e (2) inibitore in vitro. <. i = “” >
• OCT2 / MATE: (1) aumento di volte dell’AUC della metformina ≥ 1,5 con co-somministrazione e (2) inibitore in vitro.

Questa tabella è preparata per fornire esempi di inibitori clinici per vari trasportatori e non intende essere un elenco esaustivo. I dati DDI sono stati raccolti sulla base di una ricerca del Metabolism and Transport Drug Interaction Database dell’Università di Washington.

(a) La maggior parte degli inibitori della P-gp inibisce anche CYP3A. (b) I dati in vivo suggerivano un’inibizione specifica di OAT1.

Abbreviazioni:
AUC: area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo.